超微粉碎在中药复方制剂中的应用研究进展*

★ 赵国巍 王春柳 廖正根 梁新丽 王洁 明良山

(江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室 江西 南昌 330004)

中医药是中华民族智慧的结晶，为保障人民健康做出了巨大贡献。中药传统的剂型有丸剂、散剂、膏剂、酒剂等，但传统剂型多数存在服用剂量大、剂型粗、外观差等不足，随着社会发展和人民经济水平的提高，这些不足已经严重制约了中药发展的步伐，引入高科技，利用新技术提高传统中药的质量，是中药剂型改革的重要途径之一。超微粉碎是近20年来迅速发展起来的一门新技术，已被广泛应用于航空航天、食品、化妆品、医药等领域[1-3]。超微粉碎技术在提高药效和药品质量、节省资源、提高经济效益方面的突出优势，也引起了中药行业的普遍关注。粉碎是中药生产中重要的前处理步骤，超微粉碎技术在以粉体为原料的固体与半固体制剂中应用前景广泛。近年来有关超微粉碎在中药汤剂、散剂、丸剂、胶囊、片剂等剂型中应用均有报道，本文将此方面研究情况做简单概述。

1 超微粉碎在中药复方制剂中的应用

1.1 传统汤剂 传统汤剂以原药材进行煎煮服用，若采用超微粉碎技术将药材粉碎后入药，可使药材细胞破壁，有效成分充分暴露，复方中有效成分提取率、增强药效。对六味地黄方中药材进行超微粉碎，显微观察及扫描电镜观察结果均显示药材细胞已经完全破碎[4]，大鼠体内生物利用度试验结果显示血药峰浓度由32.7μg/mL提高至61.6μg/mL，达峰时间由3.5 h缩短至1.5 h，体内生物利用度显著提高[5]。

将麻杏石甘汤配方药材[6]、小柴胡汤饮片[7]进行超微粉碎后煎煮与将药材饮片直接煎煮相比，有效成分提取率显著提高。李志等[8]以体外培养的大鼠肠黏膜微血管内皮细胞及小鼠内毒素血症作为实验模型，通过测定NO含量研究白头翁汤超微粉对细菌脂多糖诱导的大鼠肠黏膜RIMEC分泌的NO的影响以及其对小鼠内毒素血症的防治作用，结果显示白头翁汤微粉给予2/3倍剂量组对内毒素血症的保护率与白头翁汤普通粉效果相同。其他如、理中汤[9]、小柴胡汤[10]、芪蛭真武汤[11]超微制剂与普通制剂药效学对比研究结果均显示超微制剂较普通汤剂药效增强，可减少药材用量。超微粉碎对中药汤剂药效学报道较多，但未见有关毒理学及临床方面报道。

1.2 散剂 对于以原粉直接入药的散剂剂型，改用超微粉碎方法进行粉碎可改变散剂粉体物理特性、体外溶出度、药效、稳定性等。乐大勇等[12]制备超微复方贝母散，并将其与普通散剂进行比较，结果药物经超微粉碎后，外观颜色呈变浅趋势，更均匀细腻，颗粒粒径分布更窄，失去常见的显微鉴别特征。植物药的流动性减小，矿物药的流动性增大。平贝母、麻黄和甘草的吸湿性呈减小趋势。表明：与细粉相比，超微粉的外观、显微特征、流动性与吸湿性均发生改变。比较化学性质及药效学指标结果发现：超微粉碎之后复方贝母散中主要化学成分的性质和含量均未发生明显变化，而药效增加大于2倍，因此可减少服用剂量。周昕等[13]比较了小复方(生晒参、三七、麝香)超微粉与细粉中皂苷类成分Rg1、R1含量及溶出行为，结果得出,生晒参、三七、麝香小复方中的三七皂苷和人参皂苷的体外溶出量和溶出速度中粉和细粉的溶解度和溶出速度均优于粗粉好,但当粒径下降至微粉级别时反而下降，指出小复方超微粉粒径并不是越小越好，只要达到中粉(65～100目)粒径即可。另外麻术散[14]、当归散[15]等散剂超微粉与普通散剂药效学比较均有报道，超微散剂药效学较普通散剂显著增强，有利于降低服用剂量。药材经超微粉碎之后，内部油分迁出，吸湿性相比细粉降低，该特性对于易吸潮剂型如散剂、颗粒剂、胶囊剂的保存有利，关于超微散剂稳定性的报道不多，刘东艳[16]研究了芪苓制剂超微粉的稳定性影响因素，并筛选出了超微粉包装、稳定剂及抗氧化剂为采用PET-铝箔-PE复合包装较为合适，异VC钠添加量在2%～5%，PVP添加量在3%～5%较为合理，在上述包装条件下稳定性良好，预测有效期约为2年。

1.3 颗粒剂 中药复方中往往药材性质各异，中药浸膏性质较粘稠，制备颗粒剂时为提高颗粒成型率，往往需要加入大量辅料改变其物性特征，若将处方中纤维类药材进行超微粉碎，再与浸膏混合，则可有效改善药材复方均匀度，有利于颗粒成型，同时可促进有效成分溶出度。采用微粉化技术制备的鳖甲山楂颗粒[17]、抗纤软肝颗粒[18]成形性好，质量检查合格，初步稳定性良好。任利等[19]分别对圣愈汤中部分药材进行超微粉碎和普通粉碎处理后，与其他药材浸膏混合制颗粒，测定两种颗粒体外溶出率，并通过模型拟合方法处理比较溶出差异，结果表明超微颗粒溶出速率显著加快。有关超微粉碎在中药复方颗粒剂工艺中应用研究报道尚不多，且仅限于有关颗粒剂溶出度及成形性方面，有关超微颗粒剂药动学、药效学及稳定性特征还有待进一步研究。

1.4 胶囊剂 中药复方超微粉较普通粉体吸湿性小、均匀度好，因此在中药复方胶囊中有独特的应用优势。利用超微粉碎工艺制备胶囊剂内容物，可显著提高胶囊体外溶出度，增强药效。张兆芳等[20]人的研究表明采用超微粉碎制备工艺可有效提高损伤胶囊体外溶出度。采用超微粉碎方法制备胶囊，与原工艺相比药效增强，显著降低服用剂量[21,22]。详细报道见北京中医药大学谷雨[23]将超微粉碎技术应用于痛宁胶囊制备工艺中，得出：胶囊中白芷及川芎有效成分经超微粉碎后溶出速率及溶出量均有效提高，粉体引湿性与细粉未见差异，经超微粉碎后较易制粒，且所得颗粒硬度及形状均优于原细粉所制颗粒。但该试验未考察超微粉碎后药效变化。朱盈[24]选择包括含热敏性、挥发性、毒性成分和多糖中药的复方九味羌活方为模型，探讨超微粉碎技术在中药复方制剂中的推广应用价值。结果表明：九味羌活方中药材超微粉吸湿性较低，且具有很好的成型性，不用加辅料所制得颗粒形状和硬度都优于细粉颗粒，毒性与细粉相比未见增加，但药效较细粉稍弱，且有延迟现象。

1.5 片剂 近年来超微粉碎在普通片、分散片制备中应用均有报道，超微粉碎工艺可有效改善复方均匀度，促进有效成分溶出，降低服用剂量。林青等[25]比较了将三七粉碎至不同粒度所制得复方丹参片中皂苷类成分体外溶出行为差异，得出复方丹参片用三七药粉适宜粒径为80～200目，低于或者高于此目数均会影响有效成分溶出。苏瑞强等[26]研究发现采用普通粉碎技术制得的愈风宁心片各批次间溶出度的差异很大，而超微愈风宁心片各批次间溶出差异很小，稳定易控并且能显著提高片剂溶出度。采用超微粉碎技术制备的灯葛脑通分散片[27]和胃痞舒分散片[28]片剂外观、性状、崩解时限均符合相关标准，初步稳定性实验结果良好。对于超微片剂药效学报道尚不多见。杨士豹等[29]将海螵蛸浙贝母微粉化后制成分散片，并比较了原乌贝散和微粉化乌贝分散片的药理药效，发现微粉化后乌贝散服用量可以降低，证明了微粉化后表面积增大是微粉化分散片药效明显优于乌贝散的主要因素。

1.6 丸剂 粉碎是丸剂制备中的关键步骤，超微丸剂与传统丸剂相比，在外观、性状、生物利用度及药效学方面都有显著优势。黄一平等[30]对六神丸超微粉碎前后粉末的质量进行比较研究，结果表明超微粉碎使微粉颗粒粒径更小，大小分布更为均匀，比表面积显著提高，从而使药物与机体亲和力变大，有利于药物的释放和溶解，有利于机体对有效成分的吸收利用，增强疗效，大大提高原生药材的生物利用度和治疗效果。另见类似报道如超微羚玳息风丸[31]、超微枳术丸[32]、齐墩果酸超微滴丸[33]、超微戊己丸[34]等等。药效学报道如华何与[35]比较了大黄蟅虫传统丸剂与超微制剂对肾间质纤维化大鼠模型的药效作用，两种制剂对实验性肾间质纤维化均有较好的防治作用，能降低肾间质纤维化程度、改善肾功能；超微粉剂型在改善肾功能方面作用优于传统丸剂型，表明将复方大黄蟅虫药材进行超微粉碎不仅可以减少药量，同时也有助于提高药效。在临床研究方面，孙文格、李红、郑倩[36]把180例偏头痛患者随机分为3组，分别为传统蜜丸组、超微粉碎组、超微粉碎浓缩组3组，分别给予羚玳息风丸相应剂型，观察临床疗效。结果发现超微羚玳息风丸组均比普通丸剂组疗效好，因超微粉碎浓缩组服用体积小，因此更方便服用。

1.7 贴剂、巴布剂等 超微粉体具有用量少、粒度细、渗透率强等特点，除可制成散剂外，还可加工制成凝胶剂或透皮制剂等。近年来，也有少量利用超微粉碎技术制备外用制剂的报道。李跃辉等[37]研究了超微粉碎对肿痛消巴布剂中异鼠李素-3-O-新橙皮苷透皮吸收的影响，结果表明与普通肿痛消巴布剂相比超微肿痛消巴布剂中的异鼠李素-3-O-新橙皮苷累计渗透量与透皮速率均显著提高。陈硕等[38]进行超微粉碎中药复方神阙穴位敷贴对治疗慢性功能性便秘的临床疗效观察，结果疗效满意，超微粉碎复方神阙穴位敷贴具有疗效显著、使用安全，降低毒副作用、经济价廉等有限，适用于临床推广应用。彭艳梅[39]选择经典名方如意金黄散作为研究载体，采用超微粉体技术制备超微如意金黄散及其巴布膏剂，并将药效成分、溶出度、体处透皮吸收速率及主要药效、临床疗效与传统如意金黄散及其巴布剂进行对比，结果超微如意金黄散各指标均显著优于传统如意金黄散。刘艳等[40]利用冬病夏治、夏病冬治、春夏养阳、秋冬养阴的原理，分别在三伏天和三九天采用中药微粉穴位贴敷来防治小儿反复呼吸道感染，收到了较好效果。马家骅[41]采用超微粉碎工艺制备的补肝强肾膏6个月内稳定性良好，药效学研究表明可提高人体免疫功能。

2 存在的问题与思考

2.1 目前超微粉碎技术在中药汤剂、散剂、丸剂、中药复方片剂、颗粒剂、胶囊剂中应用研究均有报道，但总体上尚不如超微粉碎在单味药材中应用的广泛。中药超微粉碎技术改善了中药复方制剂的剂型品质、提高复方制剂均匀度、提高体外溶出度、增强药效。但目前大部分研究还集中在超微粉碎对制剂理化性质、体外溶出、质量标准、药效学研究方面，对于超微制剂体内药代动力学研究、制剂体外、体内稳定性研究、临床剂量调整规律、毒理研究方面报道较少，因此以后还应加强对超微制剂的全面基础研究。

2.2 超微粉碎技术在降低药物粒度、提高药物比表面积的同时也引入了新的问题，如超微粉体容易团聚问题、提取过程中的分散和糊化的问题、复方制剂合适粉碎粒径问题、超微制剂在体内体外稳定性问题、合适的包装材料的选择问题、超微制剂安全性评价问题等，这些共性问题也亟待解决。

2.3 超微制剂研究缺乏统一的指导标准，应加强超微粉碎研究规范化研究，促进超微粉碎在中药行业得到更广泛的应用。

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