新生儿先天性高胰岛素血症8例临床分析

程蓓蕾

●诊治分析

新生儿先天性高胰岛素血症8例临床分析

程蓓蕾

先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinism，CHI）是新生儿持续低血糖的最常见的原因之一。其特点是与低血糖水平不符的高胰岛素分泌，同时有低酮体血症。由于新生儿时期反复发生低血糖和低酮体血症，患儿中枢神经系统可能受到严重的损伤，影响智力，甚至导致死亡。但迄今，其早期诊断治疗仍然是临床上的难题。现对我院新生儿科1998—2012年收治的确诊为CHI的8例新生儿病例进行分析，以探讨早期诊断、治疗的方法。

1 临床资料

1.1 一般资料 男5例，女3例。发病年龄：最早为1h，其余分别于10、12、24、48h，7、10和16d。首发临床表现：抽搐4例，发绀2例，反应差2例；其余临床表现：反应差4例，气促3例，哭声低2例，多汗、面色苍黄、四肢抖动各1例。8例肝脾触诊均未触及肿大。四肢肌张力低下2例，四肢肌张力增高、嗜睡、浅昏迷各1例，其余无异常。家族史：1例祖父患有糖尿病；1例母亲孕期有糖耐量异常；1例母亲患有妊娠高血压综合征；1例母亲曾有不名原因流产2次；1例有1姐生后6d因反复低血糖，死于“低血糖脑病”。出生史：1例因“妊娠高血压综合征、宫内窘迫”，36周剖宫产娩出，1min Apgar评分9分；余7例均为足月儿，出生时无窒息史。5例剖宫产娩出，3例经阴道自然分娩娩出。出生体重分别为4.93、3.8、3.6、4.5、4.2、3.2、4.5、3.6kg。

1.2 诊断依据[1]（1）新生儿或小婴儿有反复低血糖发作：血糖＜2.2mmol/L，严重者低于1mmol/L，甚至测不出；（2）有绝对的或相对的持续高胰岛素血症：低血糖时空腹血胰岛素＞10mU/L，血糖在0.6～0.8mmol/L时血胰岛素＞5mU/L；血浆胰岛素（mU/L）/血浆葡萄糖（mg/dl）比值＞0.3；胰高血糖素试验阳性[注射胰高血糖素1mg（静脉或肌肉注射）30min，血胰岛素＞80mU/L]；（3）低血糖时无酮症；（4）静脉注射葡萄糖需＞10mg/（kg·min）才能维持血糖在正常范围；（5）常规腹部影像学检查无异常发现。并排除引起低血糖的其他遗传代谢性疾病。

1.3 实验室检查 治疗前采集同一空腹静脉血标本，血糖、胰岛素值、胰岛素/血糖比率显示：8例空腹2～3h血糖均＜2.2mmol/L，胰岛素明显升高均＞10mU/L，胰岛素/血糖比率均＞0.3；6例胰高血糖素试验阳性；8例尿酮体检查均阴性；6例血氨检查：1例血氨浓度明显超过正常值（95μmol/L），其余在正常范围；6例血浆皮质醇(早晨8:00静脉血标本)检测：1例低于最低正常值（102.27nmol/L），1例在正常范围（339.97nmol/L），其余4例均高于正常范围；6例生长激素检测均高于正常范围(详见表1)。8例肝功能、血脂、pH、乳酸、血钾、血钠、血镁、血钙检测结果均在正常范围。4例血氨基酸及尿有机酸代谢检测结果在正常范围。

表1 8例CHI新生儿各项实验室检查结果

1.4 影像学检查 8例患儿均行胰腺B超检查未见异常，3例行腹部增强CT和（或）MRI检查未见异常。

1.5 病情经过和治疗 2例患儿因抽搐院外误诊为“低钙血症”及“中枢神经系统感染”，治疗无效，转来我院后常规血糖检查发现低血糖。其余6例首次入院后常规血糖检查发现低血糖。8例均给与浓度为12.5%～15.0%的葡萄糖静脉持续输注[输注速度达10～20mg/（kg·min）]，和琥珀酸氢化考地松[5～10mg/（kg·d）]并给与加糖配方奶喂养，血糖仍未能完全控制在正常低水平。3例试验性加用二氮嗪每日口服10～20mg/kg，同时口服氢氯噻嗪每日7～10mg/kg，治疗8～10d，血糖维持2.0～4.5mmol/L。1例转到外院行胰腺95%次全切除术，术后第3天血糖恢复正常，第7天血胰岛素降至正常范围。4例自动出院。

1.6 随访 随访5例。2例院外长期二氮嗪口服及加糖配方奶喂养，反复出现低血糖，有继发性癫痫，智力低下；1例外院行胰腺95%次全切除术后5个月低血糖复发，口服二氮嗪治疗效果不佳，腹部CT显示胰腺残留部有增生块状阴影，于第一次术后2年再次行胰头大部分切除术，胰腺病理活检发现胰岛数目增加，体积增大，胰岛β细胞数目增多，符合胰岛细胞增殖症，术后1个月空腹血糖及胰岛素水平恢复正常，随访至今未复发，有继发性癫痫，智力正常；2例死亡,分别死于严重肺部感染及低血糖脑病。

2 讨论

CHI是一种少见的常染色体遗传性疾病，多数为散发病例，在欧洲的发病率约为1∶37 000～1∶50 000，而在近亲结婚很常见的沙特阿拉伯和某些德裔犹太人中，有家族聚集倾向，发病率可高达1∶2 500～1∶3 000，国内尚无该病流行病学资料[2]。自1954年MacQuarrie[3]以“特发性婴幼儿低血糖”报道了第1例病例以来，经过数十年研究已发现了至少5种基因的变异，包括胰岛β细胞ATP敏感的钾离子内流通道的两个亚单位磺脲类受体-1（SUR1）及内向整合钾通道6.2（Kir-6.2）基因、葡萄糖激酶（GCK）基因、谷氨酸脱氢酶（GDH）基因、短链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶（SCHAD）基因[4]。

CHI导致严重持续的低血糖，而严重的低血糖对中枢神经系统的损害超过缺氧缺血，严重持续的低血糖甚至可发生不可逆性昏迷。新生儿大脑处于迅速发育中，对葡萄糖的利用和转运超过生后任何一时期，因此CHI可致智能和运动发育的永久性损害和（或）继发性癫痫。早期诊断及积极治疗CHI极为重要。

CHI诊断要点在于早期发现低血糖。新生儿低血糖临床表现不典型，以抽搐、反应差及发绀等为首发表现时，可被误诊为其他神经系统或呼吸系统疾病。在本组4例抽搐为首发表现的病例中就有2例曾被误诊。因此对于新生儿抽搐一定要注意监测血糖。如多次血糖监测提示低血糖，需尽早进行尿酮体检查，尿酮体阴性，需高度怀疑本病。而结合低血糖时空腹血胰岛素＞5～10mU/L，胰岛素/葡萄糖比值＞0.3，胰高血糖素试验阳性，腹部体检及影像学检查阴性等特点，可诊断CHI。值得注意的是，由于胎儿期即存在基因变异，造成宫内高胰岛素环境，促进脂肪、葡萄糖及蛋白质合成，导致胎儿出生体重多在正常范围高值，甚至为巨大儿，因此非糖尿病母亲巨大儿常是高胰岛素的指标[5]。但在本组8例病例中，有部分患儿出生体重在正常范围内，对于这部分患儿更需提高警惕，多次监测血糖十分必要。

CHI确诊仍需排除其他导致低血糖的疾病，包括糖尿病母亲儿、新生儿感染、新生儿窒息、低体温等常见疾病；糖原累积症、氨基酸及脂肪酸代谢异常、垂体功能低下、Beckwith综合征、胰岛素瘤等少见疾病；以及医源性低血糖、医源性高胰岛素血症等。本组8例均进行了相关的肝功能、血脂、pH、乳酸、血钾、血钠、血镁、血钙、腹部B超检查，部分进行血氨、皮质醇、生长激素、血氨基酸及尿有机酸代谢、腹部CT和（或）MRI等检查，其中1例皮质醇102.27nmol/L明显小于正常，考虑与患儿入院后一直给与氢化考地松治疗，反馈抑制了皮质醇的分泌有关，其余无有意义的异常结果，并结合出生史、家族史及体格检查等，可排除其他疾病。

CHI长期治疗药物有二氮嗪及奥曲肽，但奥曲肽为生长抑素类似物，可抑制生长，其使用受限，因此目前CHI首选治疗药物是二氮嗪，它作用于胰腺β细胞的磺酰脲受体，抑制胰岛素过度分泌，对大多数婴儿病例有效，但对新生儿病例通常无效[6]。本组8例病例中3例选择二氮嗪治疗，仍反复低血糖，出现继发性癫痫、智力低下等后遗症；1例手术治疗，血糖恢复正常，虽有继发性癫痫，但智力正常。因此新生儿CHI一旦确诊，积极手术是唯一根治方法，也是减轻神经系统后遗症的关键。但术后仍需持续监测血糖，本组1例手术病例即在术后5个月出现低血糖复发，导致二次手术。目前国内在该病手术治疗方式方面已取得进一步的进展，张金山[7]等曾报道使用腹腔镜胰腺部分切除术治疗婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖。

[1]李文益,陈述枚.儿科新理论和新技术[M].北京:人民卫生出版社, 2002:497

[3]McQuarrie I.Idiopathic sponataneously occuring hypoglycemia in infants:clinical significance of problem and treatment[J].AMA Am J Dis Child,1954,87:399-428.

[4]Ritika R Kapoor,Chela James,Khalid Hussain.Advances in the diagnosis and management of hyperinsulinemic hypoglycemia [J].Nature Reviews Endocrinology,2009,5:101-112.

[5] 曾哲生,王德芬.现代儿科内分泌学:基础与临床[M].上海:上海科学技术文献出版社,2001:338-353

[6]Andrew A Palladion,Michael J Bennett,Charles A Stanley.Hyperinsulinism in Infancy and Childhood[J].Clinical Chemistry,2008,54 (2):256-263.

[7] 张金山,李龙.腹腔镜胰腺部分切除术治疗婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖的探讨[J].中华小儿外科杂志.2012,33(10):771-773.

2013-09-23）

（本文编辑：沈昱平）

310003 杭州，浙江大学医学院附属儿童医院呼吸科