黄体酮联合维生素D在重型颅脑损伤中的治疗作用

何超 赵明飞 赵明 杜国森

黄体酮联合维生素D在重型颅脑损伤中的治疗作用

何超 赵明飞 赵明 杜国森

目的 探讨黄体酮（PG）联合维生素D对重型颅脑损伤的治疗价值。 方法 将98例急性重型颅脑损伤患者按随机数字表法分为PG联合维生素D治疗组（34例），单用PG治疗组（31例）及对照组（33例），比较3组患者治疗后格拉斯哥昏迷评分（GCS）、患者住院期间感染率和病死率、伤后3个月格拉斯哥预后评分（GOS）及预后良好率的差异。 结果 患者治疗2周的GCS评分PG治疗组与对照组比较差异有统计学意义（P＜0．05），而患者病死率、感染率、伤后3个月GOS评分、伤后3个月预后良好率等方面差异均无统计学意义（均P＞0．05），而PG+维生素D治疗组与其他两组患者伤后2周GCS评分、伤后3个月GOS评分和预后良好率等方面差异均有统计学意义（均P＜0．05），感染率和总体病死率与其他两组差异均无统计学意义（均P＞0．05），但在极重度颅脑损伤（GCS评分3～5分）患者中，与对照组相比，两者的病死率差异有统计学意义（P＜0．05）。 结论 应用PG联合维生素D治疗急性重型颅脑损伤，可以降低颅脑外伤患者伤后的病死率，促进患者神经功能康复，改善患者的预后。

颅脑损伤 黄体酮 维生素D 预后

颅脑损伤（traumatic brain jnjury，T月I）是一种严重危及患者生命的综合征，在中国，平均每年约有100万人发生颅脑损伤，其中死亡10余万人，20余万人遗留长期昏迷、瘫痪、语言功能障碍、记忆功能减退等各种神经功能残疾，其高致残率及高病死率一直是临床研究的难度和热点。近年来，黄体酮（PG）和维生素D对颅脑损伤的治疗价值引起了人们的普遍关注，已经有不少研究表明两者对于颅脑损伤具有重要作用。本研究旨在观察PG联合维生素D在治疗重型颅脑损伤中的作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2012-09—2013-09入住诸暨市人民医院，年龄18～79岁的重型颅脑损伤患者[格拉斯哥昏迷评分（GCS）：3～8分]，伤后不超过24h。剔除标准：（1）入院时即存在或出现生命体征严重不稳定的濒死患者或合并严重胸腔、腹腔和脊柱、四肢等重大创伤的患者；（2）已使用其他雌激素、PG、维生素D或对PG或维生素D代谢造成影响的药物；（3）既往有严重慢性病史，如心脑血管疾病、糖尿病、肺结核、肝肾功能不全等并发症者；（4）近期怀孕或哺乳期妇女；（5）因病情变化入院后行2次以上开颅手术治疗的患者或因患者在住院后保守治疗过程中病情变化而转急诊手术治疗的；（6）其他特殊原因不能完成试验者。患者入院后将符合入选标准的98例患者纳入试验，应用随机数字表法分为常规治疗组、PG治疗组和PG+维生素D治疗组。3组患者的一般临床资料包括年龄、性别等方面差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。此项临床试验经医院学术伦理委员会同意，并在用药前征得患者家属同意。

表1 3组患者一般临床资料比较

1.2 治疗方法 对照组予止血、脱水降内压、预防感染、神经营养、预防癫痫及其他对症治疗，有手术指征的应先施行手术治疗；PG治疗组入院后在常规治疗基础上，肌肉注射PG 80mg，每12h重复1次，共5d；PG+维生素D治疗组在PG治疗组的基础上加用维生素D注射液3万IU肌肉注射，1次/d，连用5d。有手术指针的患者在术后行PG和或维生素D治疗。所有患者每天均行电解质检查，尤其是注意血钙和血肌酐在正常范围，治疗过程中未发现由PG和或维生素D引起的明显不良反应。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件。计量资料用表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 3组患者伤后2周疗效比较 见表2。

表2 3组患者伤后2周的相关资料比较

由表2可见，3组患者伤后2周GCS评分PG和PG+维生素D治疗组均高于对照组（P＜0.05或0.01）；而PG+维生素D治疗组亦高于PG治疗组（P＜0.05）。对照组患者共发生5例感染，其中颅内2例、肺部2例、泌尿系统1例，感染率为15.15%；PG治疗组共发生感染3例，颅内2例、肺部1例，感染率为9.67%；PG+维生素D治疗组有3例感染，切口1例、肺部2例，感染率为8.82%。3组患者感染率差异无统计学意义（P＞0.05）。伤后2周，对照组死亡6例，总体病死率为18.18%；PG治疗组死亡4例，总体病死率为12.90%，PG+维生素D治疗组死亡2例，总体病死率为5.88%。3组患者的总体病死率差异无统计学意义（P＞0.05）。但在极重度颅脑损伤（GCS评分3～5）的患者中，3组患者的病死率分别为42.86%、26.67%和11.76%，与对照组相比，PG+维生素D治疗组极重度颅脑损伤患者的病死率明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。而PG+维生素D治疗组与PG治疗组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 3组患者伤后3个月疗效比较 见表3及图1。3组患者的GOS评分均值分别为（2.7±1.4）、（3.2±1.4）、（3.8±1.2）分，其中PG+维生素D治疗组与其他两组相比差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01），而PG治疗组与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

将恢复良好和中度残疾的患者作为预后良好组，将重度残疾、植物生存和死亡作为预后不良组。3组患者的预后良好率分别为33.33%、41.94%和67.65%，PG+维生素D治疗组与对照组及PG治疗组比较差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01），而PG治疗组与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见图2。

3 讨论

脑外伤在世界范围内有着极高的病死率和发病率。其发病的过程是是一个复杂的、全身性的动态过程，除了带来对整个中枢神经系统的损伤，还会引起全身性的炎症反应以及多器官功能失常甚至衰竭[1]。到现在为止，有超过130多种药物在T月I的动物模型中证实具有神经保护功能[2]，但真正进入临床试验的药物仍少之又少。

PG对于脑外伤的治疗目前为止已经进入Ⅲ期的临床实验。既往许多实验，包括多个动物模型[1，3]和临床试验[4-5]，都证明了PG对T月I的治疗作用。国内的肖国民等[6]也证实应用PG可明显提高脑外伤患者的预后和远期生活质量。PG对脑外伤的神经保护作用的机制被认为可以直接影响水通道蛋白的表达来调节血管性水肿与细胞毒性的水肿，减少谷氨酸盐的毒性，上调GA月AA来减少兴奋毒性损伤，并且通过调控许多与细胞生存相关的基因来减少细胞凋亡和坏死[7]。

维生素D是一种类固醇激素，有证据表明其影响者超过100个基因的表达[8]，并认为与细胞的增殖、分化及机体的免疫系统密切相关。越来越多的证据表明维生素D会和诸如PG、雌二醇等神经甾体在不同组织中产生相互作用。比如维生素D被证实刺激人胎盘内的PG以及雌二醇的分泌，还被证实与PG、雌激素相互作用来保持骨骼的健康状态[9]。而对于脑外伤而言，创伤性脑损伤后存在谷氨酸神经兴奋性毒性反应和钙超载，PG能通过GA月Aergic系统从细胞外来抑制这种兴奋，而维生素D能增强细胞内的钙离子结合蛋白，两者通过2种通路来调节钙离子代谢。同时有研究发现，PG的治疗在老年个体中疗效会被降低，因为这些个体都是维生素D缺乏的[10]。因此，国内外有不少研究联合利用PG和维生素D来治疗脑外伤，在动物模型和临床试验中都取得了肯定的结果[2，11]。

本研究结果表明，单用PG治疗，可以改善颅脑外伤患者急性期的治疗效果，患者在2周的GCS评分明显高于对照组，但对于伤后3个月的预后、病死率和感染率等方面，两者没有明显的差异。造成这样的结果的可能原因在于两组中老年患者的数量多少和极重度颅脑损伤患者的比例，都会对于结果造成一定的影响。因为老年患者中维生素D普遍缺乏，会对PG的治疗效果造成一定影响，而PG对于极重度颅脑损伤的效果偏差，有研究[12]表明PG对于评分＜5分的极重度颅脑损伤患者与对照组相比，并无治疗上的优势。

而小剂量维生素D联合PG治疗，不仅使得患者在伤后2周的GCS评分明显增高，而且在伤后3个月的GOS评分和预后良好率也与其他两组存在统计学差异，说明联合治疗可明显促进患者的神经功能的恢复，改善预后和远期生活质量。同时，我们也发现，PG联合维生素D治疗，可以降低极重度颅脑损伤患者的病死率，但与单用PG治疗相比无统计学差异，造成这种现象的可能原因我们认为在于维生素D和PG都具有神经保护，减少神经细胞死亡的作用，但只有两者联用，才能起到更好的治疗效果。当然，我们的研究样本量还偏小，没有对于患者进行性别、年龄的分层分析比较，对于患者脑外伤的类型，例如是否合并硬脑膜外血肿，有无合并开放性颅骨骨折或颅底骨折等临床相关因素未能作很好的均衡。而PG和维生素D的应用剂量也是参考其他学者研究[6，11]，是不是不同的剂量，应用时间长短，会对患者的预后产生不同的影响，这都有待于今后的进一步研究。

表3 3组患者伤后3个月疗效比较（例）

图1 3组患者伤后3个月的GOS评分比较（与对照组比较，*P＜0.05；与PG治疗组比较，#P＜0.05）

图2 伤后3个月3组患者的预后良好与预后不良率比较（与对照组比较，*P＜0.05；与PG治疗组比较，#P＜0.05）

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Effect of progesterone and vitamin D on the patients with severe brain trauma

ObjectiveT o evaluate the effect of progesterone(PG)and vitamin D(VD)on the patients with severe brain trauma．Methods 98 patients with acute severe brain injury were randomly assigned into 3 groups：PG+VD group(n=34),PG group(n=31),and control group(n=33)．GCS(Glasgow coma scale)2 weeks after injury,infection rate and mortality during hospitalization,GOS(Glasgow outcome scale)and rate of favorable prognosis after three months were compared among these groups．Results There was significant difference in GCS between the PG group and control group after two weeks'treatment (P＜0．05),while there were no statistical differences in the infection rate and mortality during hospitalization,GOS and rate of favorable prognosis three months after injury(all P＞0．05)．There were significant differences in GCS two weeks after injury,GOS and rate of favorable prognosis in PG+VD group and the other two groups(all P＜0．05),but no significant differences in infection rate and overall mortality(all P＞0．05)．However,there were statistical differences in mortality between PG+VD group and control group in extremely severe brain injury(GCS=3～5)patients P＜0．05)．Conclusion The use of PG and VD in severe brain injury treatment can decrease the mortality,promote the neurological function rehabilitation and improve patients'prognosis．

Brain injury Progesterone Vitamin D Prognosis

2013-12-17）

（本文编辑：田云鹏）

311800 诸暨市人民医院神经外科（何超、赵明、杜国森）；浙江大学医学院附属第二医院神经外科（赵明飞）

赵明，E-mail：zhaoming0011@163.com