53例显微镜下多血管炎临床特点及预后

崔思玲，夏红强，冷晓梅，田新平，赵　岩，曾小峰，张奉春，唐福林

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)是一种以寡免疫复合物沉积引起的肺毛细血管炎和坏死性肾小球肾炎为特点的自身免疫性疾病，至今病因尚不明确。临床表现最常见的是肺和肾脏受累，亦可累及皮肤、神经及胃肠道等其他系统，血清中抗中性粒胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)阳性，故归属ANCA相关性血管炎。MPA死亡率远高于肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)和结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)，但目前缺乏大量临床资料总结，对影响MPA预后的相关因素尚不清晰。为提高对本病的认识及预后的判断，现将北京协和医院住院诊治并进行系统门诊随诊的MPA患者临床资料进行回顾性分析并归纳总结。

对象和方法

对象和分组

2008年12月到2014年5月在北京协和医院肾内科和(或)免疫科住院诊治并门诊随诊的MPA患者，均符合MPA诊断，并排除其他结缔组织病、肿瘤、药物继发血管炎及其他类型的原发性血管炎包括PAN、GPA及Good-Pasture综合征等。根据结局分为存活组和死亡组。

方法

记录所有随诊患者确诊时年龄、性别、病程(即首发症状至确诊的时间)、临床表现、实验室检查(红细胞沉降率、C反应蛋白、血红蛋白、抗体、血肌酐、白蛋白等)、病理学检查、治疗方案、生存期、结局、死亡原因。记录所有患者初诊时FFS评分(Five-Factor Scores)和伯明翰血管炎活动指数(Birmingham vasculitis activity score，BVAS)。

诊断与评估标准

MPA纳入标准：具有上呼吸道感染或药物过敏样前驱症状；肾脏损害表现，如蛋白尿、血尿和(或)急进性肾功能不全等；伴有肺部或肺肾综合征临床表现；伴有关节、眼、耳、心脏、胃肠道等全身多器官受累表现；ANCA阳性；肾、肺活检有血管炎表现[1]。即符合2012年Chapel Hill会议提出的新定义，MPA是以累及中小血管(毛细血管、小动脉、小静脉)为主，少或寡免疫复合物沉积的坏死性血管炎[2]。

排除标准：有小血管炎性反应表现者，肉芽肿性血管炎、肿瘤相关性血管炎及结缔组织病相关性血管炎。

MPA活动性评估方法：应用BVAS进行评估。

统计学处理

采用SPSS17.0进行统计分析。计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一般资料

共53例MPA患者纳入本研究，男25例，女28例，确诊时年龄为17～79岁，平均年龄为(61.7±13.6)岁；首发症状至诊断MPA的病程为0.5个月～7年，平均为(13.5±20.6)个月；平均随诊时间为32.3个月。死亡组16例(30.2%)，存活组37例(69.8%)。存活组平均存活期为(21.6±19.8)个月，死亡组平均生存期为(3.9±7.4)个月。存活组患者生存期(从发病到死亡)为5 d～7年，1年内存活率为47.2%(25/53)。死亡患者中1年内死亡占93.3%(15/16)，3个月内死亡数占总死亡数的81.3%(13/16)，1个月内死亡数占总死亡数的33%。

首发症状

以发热、体重下降、乏力和食欲不振等非特异性炎性反应起病者23例(43.4%)，以咳嗽咯痰、痰中带血或咯血起病者12例(22.6%)，以血尿、蛋白尿、浮肿、尿量减少起病者10例(18.9%)，以肌痛、关节痛起病者4例(7.5%)，以下肢麻木、皮下结节、咽干咽痛声音嘶哑、肺间质病变起病者各1例(1.9%)。

系统受累情况

肾脏和肺脏为最主要受累器官，神经、心血管、消化系统及耳鼻喉、眼睛等部位均有不同比例患者受累。

肾脏：所有患者(100.0%)在确立诊断时均有肾脏受累。血尿、蛋白尿同时存在者43例(81.6%)，其中15例(28.2%)发病时即出现急性肾功能不全者，11例发展为慢性肾功能不全者。24 h尿蛋白大于3.5 g 者8例(13.2%)。53例患者中，32例(60.3%)行肾活检，其中新月体肾炎Ⅲ型者15例(46.8%)，14例免疫荧光阴性，仅1例免疫荧光见IgG和C3沉积。15例(46.8%)可见坏死性血管炎表现，其中1例电镜检查为薄基底膜肾病表现。肾小管间质损害2例。

肺脏：53例MPA患者中，出现呼吸系统受累者共36例(67.9%)，主要表现为咳嗽、咯痰、痰中带血、咯血、胸闷气短等，1例表现为胸痛。51例行肺部CT检查，其中1例无异常，有异常但无临床症状者11例。有斑片样渗出提示肺泡出血者11例(20.8%)，肺间质病变者23例，多发肺大疱形成者5例，胸腔积液9例，单侧胸腔积液5例，心包积液1例，纵膈多发肿大淋巴结10例。17例患者进行了肺功能检查，5例为限制性通气功能障碍，1例为阻塞性通气功能障碍，4例为弥散功能障碍，2例同时有限制性通气和弥散功能障碍，2例为阻塞性通气功能障碍合并弥散功能减低，1例为小气道通气功能障碍和弥散功能减低，1例为非特异通气功能障碍，1例正常。

神经系统：5例患者出现中枢神经系统表现，包括癫痫发作1例，脑梗塞者3例，脑出血伴脑疝1例。13例患者行肌电图检测，其中6例证实为周围神经源性损害。

心血管系统：3例患者出现心肌病变，7例患者发生肺动脉高压。

消化系统：腹痛者7例(13.2%)，黑便者9例(17.0%)，消化道溃疡2例(3.8%)，胆囊穿孔1例(1.9%)。

耳鼻喉：听力下降者10例(18.9%)，耳鸣者5例(9.4%)，3例经耳测听证实为神经性耳聋。

眼部：结膜炎2例，巩膜炎并睫状体炎及眼球突出1例，视网膜动脉栓塞致失明1例。

实验室检查

53例MPA患者应用间接免疫荧光法检查ANCA，其中46例(86.7%)为核周型ANCA(P-ANCA)阳性，5例(9.4%)胞浆型ANCA(C-ANCA)阳性。53例MPA患者使用酶联免疫吸附法对靶抗原进行检测，髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-ANCA阳性49例(92.4%)，蛋白酶3(protease 3，PR3)-ANCA阳性2例(3.7%)，其中3例同时存在C-ANCA和MPO-ANCA阳性。抗核抗体阳性者22例(41.5%)，多为低滴度阳性；类风湿因子阳性者20例(37.7%)；抗肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)抗体阳性者1例，抗心磷脂抗体阳性1例。

转归

经过糖皮质激素和环磷酰胺或吗替麦考酚酯诱导缓解治疗后，83.1%(44/53)的患者获得缓解，其中4例复发，经再次大剂量激素和环磷酰胺治疗后获得缓解，有1例2次复发后再次缓解。随访至投稿日期，共16例患者死亡。

死亡危险因素分析

死亡组16例(30.2%)患者中，8例死于肺部感染，4例死于肺泡出血，2例死于中枢神经系统受累致脑出血和脑疝，2例死于心脏受累致心肌梗死和心力衰竭。

死亡组和存活组(37例)比较，年龄、白蛋白水平、FFS和BVAS评分差异有统计学意义(P<0.05)(表1)，提示高龄、低蛋白血症、高疾病活动性为预后不良因素。

表1　2组患者临床指标比较

讨　　论

MPA为ANCA相关性小血管炎的一种，可侵犯全身多个系统器官。肺和肾脏是最易受累的器官。胸部CT是发现和评估MPA肺损害常用的检查方法，国内较为大宗的病例报道中有的以肺泡出血最为常见[3]，有的则报道MPA肺损害以肺纤维化开始[4]，还有认为肺纤维化可能是MPA肺损害较晚期的表现[5]。纳入本研究的53例患者中有51例均进行了胸部CT检查，其中仅1例CT表现完全正常，其余50例均有不同程度的肺部受累，有报道在MPA中合并肺纤维化患者多见于年老女性[6]，但本研究中未发现年龄及性别差异。而更值得注意的是，23例患者均提示不同程度的肺间质病变，发生率远高于通常认为更为常见的肺泡出血(11例)。16例死亡患者中11例死于肺部疾病，主要源于肺间质病变继发肺部感染或直接死于肺泡出血，这也与文献报道肺间质纤维化与MPA预后密切相关一致[7]。在MPA的所有受累脏器中，另一重要脏器是肾脏，研究报道MPA患者肾脏受累几率为80%～100%[8]。日本1项涉及697例MPA患者的研究统计，其肾脏受累达86.9%[9]。肾脏受累时，无症状的尿沉渣异常、最典型表现急进性肾小球肾炎、需要透析治疗的终末期肾病均可发生[10]。肾小管炎性反应被认为肾功能恶化及预后不良的重要标志[11]。目前，临床上经过糖皮质激素和环磷酰胺联合应用治疗，约有90%的肾脏受累患者能达到完全缓解或部分缓解，但无论如何积极治疗，仍有约20%的患者最终进展为终末期肾病，需要接受长期血液透析或肾移植治疗[12]。本研究的53例患者中44例曾达到部分或完全缓解，缓解率达83.1%，其中1例患者经治疗脱离透析，5例患者需长期血液透析维持。多数研究认为，MPA患者诊断时低血肌酐预示高存活率，但本研究显示死亡组和存活组间血肌酐水平差异并无统计学意义，MPA最重要的死因是肺部受累。

ANCA为提示MPA最重要的抗体，张秀琴和胡朝军[13]对480例血管炎患者的ANCA阳性情况进行分析，106例确诊为MPA，其ANCA主要表现为抗MPO和P-ANCA阳性，阳性率分别为35.85%和52.83%，即共有88.68%的MPA患者表现为P-ANCA的总抗体阳性或MPO阳性。本研究P-ANCA阳性或MPO能同时存在ANCA抗体和抗GBM抗体。有报道，抗GBM抗体阳性的患者中30%可同时检测到ANCA抗体[14-15]；反之，ANCA抗体阳性的患者中5%～14%患者可检测到抗GBM抗体阳性[14，16]。这“双阳性”患者中ANCA的66%～100%为MPO-ANCA[14-16]。有研究对22例“双阳性”患者进行肾活检，间接免疫荧光均可见IgG和C3的线样沉积，其中4例可见IgG、IgM和C3的管样沉积。“双阳性”患者除应用免疫抑制治疗外，多数需要血浆置换[17]。此类患者是否预后更差，现存争议。本研究中有1例“双阳性”患者，表现为MPO-ANCA阳性，抗GBM抗体滴度不高，肾活检示免疫荧光全阴性，未见线样沉积，病理为Ⅳ型新月体肾炎，主要为细胞纤维性新月体，以纤维成分为主，偏慢性化，给予足量激素和环磷酰胺及血液透析治疗，截至投稿时维持血液透析治疗。MPA中枢神经系统受累也不少见，但易漏诊且预后差。目前，腓肠神经活检是诊断MPA周围神经病最直接且可靠的手段，即使电生理检查显示腓肠神经正常，活检后仍可能发现血管炎表现[18]，对以神经系统为首发症状的MPA患者进行该检查可降低漏诊率。

目前，关于MPA患者5年生存率尚缺乏大样本的统计报道。法国Guillevin等[8]报道MPA患者5年生存率为74%，日本Hattori等[17]报道MPA患者5年生存率为58%。本研究随诊时间较短，无法得出5年生存率结果。大样本调查显示，MPA患者1年生存率可达77%～100%[19-22]，提示随着治疗手段的进步，其预后已逐渐改善。

MPA死亡率较高，高于嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎和GPA。国外报道MPA死亡高峰集中在1年内或更集中在1～3个月内[17，23]。本研究统计53例MPA患者的死亡率也高达30.2%，且1年内死亡占93.3%，3个月内死亡数占总死亡数的81.3%，1个月内死亡数占总死亡数的33%，与国外报道相符。因此，在MPA患者的诊治过程中，病程前3个月内密切观察及随诊尤其关键，发现病情变化及时处理对预后非常重要。文献报道，高疾病活动度、感染和心血管受累是MPA患者除肿瘤外的主要死亡原因[7，20，22，24]。本研究患者由于随访时间较短，未发现肿瘤。但死因中肺部感染、肺泡出血、心血管受累等死因与文献报道相符。从死亡危险因素角度看，本研究发现高龄是预后不良的重要危险因素。除病情本身的严重程度外，高龄患者对治疗药物的耐受性应成为重点关注方面。尽管当前一些指南已针对不同年龄及肾功能情况给出药物相对安全的推荐剂量，但高龄仍是MPA患者出现治疗相关性肾毒性的独立危险因素[20]。另外，高疾病活动度和低蛋白血症也提示预后不良。

综上所述，本研究发现MPA作为以肺脏和肾脏为主要受累器官、疾病进展迅速、死亡率高的一组疾病，了解其临床特征、主要死亡原因及死亡危险因素对早期判断预后、制定个体化治疗方案非常重要。对于高龄患者，应在积极治疗的同时关注药物相关性肾损害；对于病情高度活动者，需在积极使用糖皮质激素和免疫制剂控制疾病活动的同时，随时警惕感染。对于病程初期即出现低蛋白血症的患者，则需在治疗原发病的同时加强支持治疗，改善患者一般状况。另外，由于病程前3个月至1年内是MPA死亡高发时期，需在积极治疗的同时密切观察并坚持随访。

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