嗜酸性筋膜炎与系统性硬化症临床特点比较

王泉丽，张改连，张莉芸，李小峰

(山西医学科学院 山西大医院风湿免疫科，太原 030032)

嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis，EF)又称伴嗜酸粒细胞增高性弥漫性筋膜炎，常伴外周血嗜酸粒细胞增多，是一种以筋膜发生弥漫性肿胀硬化为特征的少见疾病。临床上可表现为肢体肿胀、硬化，类似于系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)。关于EF的报道国内外仅限临床病例报告和小样本回顾性分析，未见其与SSc的对比研究。本文旨在回顾性分析EF患者的临床特点，并与SSc进行比较，以提高临床医务工作者对EF的认识。

资料与方法

资料来源

收集山西大医院和山西医科大学第二医院2002年5月至2013年5月EF住院患者资料，以及2011年12月至2014年8月山西大医院确诊为SSc的住院患者资料，并分别纳入EF组和SSc组。EF诊断结合典型临床表现、外周血嗜酸粒细胞增高及组织病理学检查等综合判断。SSc诊断符合1980年美国风湿病学会SSc分类标准。

脏器受累定义

全身非特异性症状：发热、乏力、体重下降等全身症状。心脏受累：心脏损害符合心绞痛、心肌梗死、左心功能不全或右心功能不全诊断标准中1项，或心电图检查显示致命性心律失常，或超声心动图检查提示心脏房室增大。肾脏受累：蛋白尿和(或)血尿和(或)肾功能异常。胃肠道受累：有持续存在或反复出现的消化道症状，或经胃镜、上消化道造影证实为食管、胃黏膜异常。肺部受累：典型临床症状和影像学证实的肺间质性改变、肺动脉高压、胸腔积液、多发性结节影。血液系统受累：出现外周血白细胞、红蛋白、血小板计数任何1项减少。神经系统受累：需要神经系统体征和肌电图支持。

发病前诱因定义

发病前有明确剧烈运动、劳累、外伤或感染史。

实验室指标异常

白细胞减少：外周血白细胞计数<4.0×109/L。贫血：男性血红蛋白<125 g/L，女性血红蛋白<115 g/L。血小板减少：血小板计数<125×109/L。嗜酸粒细胞计数升高：嗜酸粒细胞计数>0.52×109/L。红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)升高：男性>15 mm/1 h，女性>20 mm/1 h。C反应蛋白(C reactive prolein，CRP)升高：>8.0 mg/L。免疫球蛋白升高：IgA>4.53 g/L，IgG>15.6 g/L，IgM>2.74 g/L。白蛋白减少：白蛋白水平<40 g/L。抗核抗体(anti nuclear antibody，ANA)阳性>1∶100。

方法

收集EF和SS患者的一般资料、首发症状、皮肤损害、脏器受累情况、实验室指标、病理检查、治疗及预后，并进行比较。

统计学处理

结　　果

一般资料

EF组共纳入12例患者，其中男9例，女3例，男女比为3∶1；SSc组共纳入24例患者，男3例，女21例，男女比为1∶7；两组性别构成相比差异有统计学意义(P<0.001)，EF组男性多见而SSc组女性多见(P<0.001)。EF患者均无家族病史。

EF组平均年龄为(35.3±11.1)岁，平均发病年龄为(34.3±11.0)岁，平均病程为7.0(6.5)个月；SSc组平均年龄为(55.2±10.0)岁，平均发病年龄为(48.5±11.9)岁，平均病程为80(108)个月；两组就平均年龄、平均发病年龄和平均病程比较，差异均有统计学意义(均P<0.001)。

EF组中5例(42%)发病前有诱因，包括劳累或剧烈运动史(3例)、明确创伤史(1例)、感染史(1例)，SSc组发病前均无明确诱因，差异有统计学意义(P<0.01)。

首发症状

EF组最常见首发症状为肢体肿胀/硬化伴疼痛(50%)，其次为因皮肤紧绷所至关节疼痛(33%)。SSc组以雷诺现象(54%)为最常见的首发表现，其次为肢体肿胀/硬化(33%)。SSc组中以雷诺现象为首发症状者高于EF组，差异有统计学意义(P<0.05)。以肢体肿胀/硬化为首发表现者在两组中均有较高比例，但EF组多同时伴疼痛，而SSc组无明显疼痛(P<0.05)(表1)。

皮损分布和表现

分布：EF组最常见皮肤受累部位为前臂(83%)，其次为下肢(75%)、手背(25%)及颈部(17%)。SSc组最常见受累部位为前臂(100%)及手背(100%)，其次为手指(92%)、颜面部及下肢(33%)、躯干(29%)、颈部(21%)。EF组手背、下肢、颜面部及手指皮肤受累者低于SSc组，差异有统计学意义(P<0.05)；而前臂、躯干及颈部皮肤受累者两组差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表现：EF组最常见皮损表现为皮肤硬化，与皮下部组织紧贴，皮肤表面凹凸不平，可见硬化处沿浅表静脉走向所出现的凹陷性条状沟(8/12，67%)；其次为弥漫性水肿(2/12，17%)。所有24例(100%)SSc组患者都出现皮肤失去弹性，与皮下组织黏连，不能提起。

脏器受累

EF组脏器受累包括全身非特异性症状(5/12，42%)，表现为发热、乏力和体重下降。神经系统(2/12，17%)，表现为受累肢体麻木不适，肌电图示神经源性损害。血液系统受累(2/12，17%)表现为白细胞减少。肺部受累和胃肠受累各有1例患者(8%)，分别表现为肺部结节和食欲不振。未见心脏和血液系统受累、关节炎和雷诺现象。

SSc组脏器受累更为多见，最常见为肺部受累(21/24，88%)，这21例患者均表现为肺间质纤维，其中4例肺动脉高压，1例出现胸腔积液。其次为胃肠道受累(14/24，58%)，表现为食欲不振、腹胀、反酸、烧心等，6例胃镜检查示萎缩性胃炎。心脏受累(8/24，33%)患者中3例为心绞痛，1例为心肌梗死，4例为左心功能不全。血液系统受累(8/24，33%)，表现为贫血、白细胞、血小板减少。全身非特异性症状(6/24，25%)表现为发热、乏力和体重下降。肾脏受累(4/24，17%)表现为尿蛋白阳性和肾功能异常。神经系统受累(3/24，13%)相对少见，表现为肢体麻木，肌电图示神经源性损害。其他常见临床表现包括关节炎8例(33%)和雷诺现象23例(96%)。

表1　EF和SSc患者首发症状比较

EF：嗜酸性筋膜炎；SSc：系统性硬化症

表2　EF和SSc患者皮损分布比较

EF：嗜酸性筋膜炎；SSc：系统性硬化症

EF组患者肺部、心脏、胃肠道、血液系统受累发生率均低于SSc组，差异有统计学意义(均P<0.05)；而雷诺现象和关节炎发生率低于SSc组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组非特异症状、神经系统和肾脏受累差异无统计学意义(P>0.05)。

实验室指标

EF组最常见实验室异常指标为嗜酸粒细胞升高(7/12，58%)，而SSc组患者最常见ANA阳性(20/21，95%)。EF组嗜酸粒细胞升高发生率高于SSc组，差异有统计学意义(P<0.05)；而ANA阳性发生率低于SSc组，差异有统计学意义(P<0.05)。而抗SCL-70抗体、血清白蛋白、免疫球蛋白、ESR、CRP在2组间差异无统计学意义(均P>0.05)(表3)。

病理学检查

EF组10例患者进行病变部位组织病理学检查，10例均存在不同程度胶原纤维组织增生，4例出现嗜酸粒细胞浸润，8例为非特异性炎细胞浸润。SSc组中2例患者行病变部位组织病理学检查，均表现为真皮层增厚，慢性炎细胞侵润，无纤维组织增生。

磁共振检查

EF组6例患者进行病变部位磁共振扫描，5例在T2W2抑脂图像上受累筋膜显示相对高信号；3例显示浅、深筋膜增厚，其中1例筋膜增厚10倍以上；1例未见明显异常。

治疗

EF组12例患者均使用糖皮质激素治疗(泼尼松0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)，其中11例同时加用免疫抑制剂(环磷酰胺50 mg/d或每2～3周0.2～0.6 g；来氟米特10 mg/d；青霉胺0.25 g/d；甲氨蝶呤12.5 mg/周)。随访0.5个月～1年10个月，治疗后皮肤紧硬完全缓解5例(42%)，皮肤硬度、疼痛明显好转7例(58%)，系统受累均回复正常。

SSc组中除1例放弃治疗外，余23例均接受药物治疗。23例患者均应用糖皮质激素(泼尼松0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)，均加用免疫抑制剂(环磷酰胺每2～3周0.2～0.4 g；来氟米特10 mg/d；青霉胺0.25 g/d；硫唑嘌呤50 mg/d；吗替麦考酚酯0.75 g/d；甲氨蝶呤10 mg/周；雷公藤20 mg，3次/d)。随访3个月～4年，经治疗后皮肤硬度、雷诺现象好转者20例(83%)，无明显改善者4例(17%)，未出现皮肤紧硬完全缓解患者。肺部受累临床表现改善最明显，咳嗽、咯痰和气短均明显好转，但影像学改变不明显。其次为胃肠道及血液系统，神经、肾脏受累改善最差。

讨　　论

EF是一种以筋膜发生弥漫性肿胀硬化为特征，常伴嗜酸粒细胞增多，病变可延伸到真皮，出现类似系统性硬化病的表现。SSc是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚、纤维化为特征，可致心、肺、肾和消化道等多个系统的自身免疫性疾病，是常见的结缔组织病之一。关于EF是否为一种独立性疾病及其与硬皮病的关系，目前主要有2种观点，一种认为EF与硬皮病密切相关，不是独立疾病[1]；另一种认为EF无论从临床表现、病理组织变化和激素治疗效果都具有特征性，可能是一种独立疾病[2]。

表3　SSc和EF患者实验室指标比较

Table 3　Comparison of laboratory levels between patients with SSc and EF　[nN(%)]

表3　SSc和EF患者实验室指标比较

组别嗜酸粒细胞升高免疫球蛋白升高CRP升高ESR升高白蛋白下降ANA阳性抗SCL⁃70抗体阳性EF组7∕12(58)4∕12(33)2∕7(29)3∕11(27)2∕8(25)2∕8(25)0∕8(0)SSc组0∕24(0)4∕18(22)4∕24(17)8∕23(35)4∕24(17)20∕21(95)5∕21(24)P值<0 0010 6780 5961 0000 625<0 0010 283

N：进行该项目检查的所有人数；EF：嗜酸性筋膜炎；SSc：系统性硬化症；CRP：C反应蛋白；ESR：红细胞沉降率；ANA：抗核抗体

本研究对EF和SSc临床特点进行比较，结果示EF患者在发病前多有一定诱因，如剧烈运动、劳累、外伤、感染等，不同于SSc。本文5例(42%)EF患者发病前有明确诱因，包括劳累或剧烈运动(3例)、创伤(1例)、感染(1例)，而SSc患者一般为隐匿起病，发病前无明确诱因。有报道显示，至少66%的EF患者在发病前有过度体力活动[3- 4]。有研究发现，摄入大量L-色氨酸[5]或支原体感染[6]与EF的发病有关，提示损伤或环境因素可能在EF发病过程中起重要作用。Abeles等[7]报道了EF患者组织活检示皮损部位存在免疫球蛋白和(或)补体沉积。本研究中EF组4例患者免疫球蛋白升高，2例ANA阳性，考虑EF可能为一种自身免疫病。另有文献报道了互为姐弟的2例患者存在相同的人类白细胞抗原且均患EF[8]，提示遗传因素可能参与EF发病。本研究EF患者均无家族史，未发现遗传倾向，可能与收集病例较少有关。结合本研究病例特点及相关文献，笔者认为EF可能是一种主要受损伤或环境因素影响、遗传因素参与发病的自身免疫性疾病。

本研究对EF和SSc的流行病学特点分析显示，EF患者以男性多见，平均年龄及发病年龄均偏小，最早在14岁即可发病，且起病急、病程短；SSc患者以女性多见，多在30岁后发病，多数发病年龄在50岁以上，病程相对较长。

EF和SSc患者首发症状与皮肤受累部位不尽相同。EF患者最常见的首发症状为肢体肿胀/硬化伴疼痛，而SSc患者则以雷诺现象最为常见。EF患者以前臂(83%)为最常受累部位，极少累及躯干、手指、颜面部皮肤；SSc患者除前臂及手背部皮肤受累外，包括手指、躯干及颜面部的其他部位皮肤也可累及。两种疾病皮损演变亦有较大差异，EF患者表现为水肿，继而硬化，与皮下部组织紧贴，触之坚硬，皮纹正常，当握拳或肢体上举时皮肤表面凹凸不平，可见硬化处沿浅表静脉走向所出现的凹陷性条状沟；而SSc患者一般为非凹陷性肿胀，紧绷感，后皮肤逐渐失去弹性，与皮下组织黏连，不能提起，皮肤呈蜡样光泽。因此，查体时应注意观察，以便进行鉴别诊断。

本研究还发现，EF和SSc患者的系统受累存在差异。EF患者脏器受累以全身非特异性症状最常见，其次为神经系统、血液系统、肺和胃肠道受累，但程度较轻，对症治疗预后良好。而SSc患者系统受累多侵犯重要脏器，最常见为肺，胃肠道、心脏、血液系统和全身非特异性症状次之，如不积极治疗，预后较差。以往研究显示，EF患者较少出现系统受累[9]，但近年相关报道却逐年增加。Killen等[10]报道了1例EF患者同时伴有肺间质性病变及胸膜增厚。Doyle等[11]报道了EF可累及筋膜肌腱、肌肉、食管、肺、骨髓和甲状腺等脏器。因此，对于已确诊的EF患者也应进行系统评估。

本研究对EF和SSc患者实验室指标进行了比较。结果显示，SSc患者ANA阳性者(83%)更为多见，而EF组发生率仅为25%。然而，EF患者嗜酸粒细胞增高(58%)比例较高，SSc患者嗜酸粒细胞均在正常范围。文献对于EF患者外周血嗜酸粒细胞增高范围报道不同，Rodnan首次报道一般为9%～10%，最高可达95%。本研究10例进行皮损处组织病理学检查的EF患者种4例出现嗜酸粒细胞侵润，余患者主要为非特异性炎细胞浸润。这与吴婵媛等[12]得研究结果相似，12例EF患者行肌筋膜活检，仅3例见少量嗜酸粒细胞浸润。本研究SSc组仅2例患者行病理学检查，未见嗜酸粒细胞侵润。血或组织中嗜酸粒细胞增高可能为EF和SSc的鉴别诊断依据，但尚需进一步扩大病例殊异证实。

本研究6例EF患者进行病变部位磁共振检查，5例在T2W2抑脂图像上受累筋膜显示相对高信号，3例显示浅、深筋膜增厚。Moulton等[13]研究显示，EF患者磁共振检查特点为受累筋膜信号强度增强，与本文研究类似，且与疾病活动度呈正相关。而Frite和Horger[14]则认为，硬皮病患者磁共振检查特征为局限于真皮和表皮内，筋膜受累少见。推测受累筋膜信号强度增强可作为EF和SSc患者的鉴别诊断依据。

综上所述，本研究表明，EF和SSc在诱发因素、流行病学特点、首发表现、脏器受累、实验室检查和治疗反应等方面均有明显差异，可能为二种独立性疾病，了解并仔细分析这些特点有助于EF和SSc的鉴别诊断。

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