自身炎症性疾病和自身免疫病

沈　敏

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

自身炎症性疾病(autoinflammatory disease，AID)是近几年被逐渐认识的一组少见的遗传性周期性疾病，由于基因突变使编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎性反应[1]。AID由于其遗传性特点大多发病较早，患者从出生后数小时到10余岁青少年期均可发病，少数患者成年后发病。AID临床表现为复发性全身性炎性反应，绝大多数患者表现为突发周期性发热、皮疹、浆膜炎、淋巴结肿大和关节炎等，同时伴急性期反应物升高；在无症状的发作间期，患者生长发育和身体状况正常，急性期反应物也属正常范围。AID主要包括一组单基因遗传病，如家族性地中海热(familial Mediterranean fever，FMF)、甲羟戊酸激酶缺乏症(mevalonate-kinase deficiency，MKD)/高IgD综合征(hyper-immunoglobulin D syndrome，HIDS)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS)、Cryopyrin相关周期性综合征(Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)、家族性冷自身炎症综合征(familial cold autoinflammatory syndrome，FCAS)、Muckle-Wells综合征(Muckle-Wells syndrome，MWS)、新生儿起病多系统炎症性疾病(neonatal onset multisystem inflammatory disease，NOMID)/慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome，CINCA)、Blau综合征、化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(pyogenic sterile arthritis， pyoderma gangrenosum and acne，PAPA)综合征、Majeed综合征和白细胞介素(interleukin，IL)-1受体拮抗剂缺乏症(IL-1 receptor antagnoist deficiency，DIRA)等。目前，多数学者认为，AID还包括一些多基因疾病，如成人Still病(adult onset Still’s disease，AOSD)、全身型幼年特发性关节炎(systemiconset juvenile idiopathetic arthritis，sJIA)、贝赫切特综合征、克罗恩病和痛风等[2-3]。更多新的AID正在被逐渐认识和命名，如核苷酸寡聚化域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)2相关自身炎症性疾病(NOD2-associated autoinflammatory disease，NAID)[4]，NOD样受体蛋白12(NLRP12)相关自身炎症性疾病[5]等。

自身免疫病(autoimmune disease，AD)包括了一组可累及各个组织和器官的疾病，通常主要指弥漫性结缔组织病。AD亦分为单基因病和多基因病，后者包括类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、系统性硬化症(systematic sclerosis，SSc)、多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)、干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)、混合型结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue diseases，UCTD)、系统性血管炎和重叠综合征等。根据主要病理和临床特点不同，AD常分为两类疾病，即多器官(系统)疾病和单一器官(组织)受累疾病。AD系因机体产生大量针对自身抗原(如DNA、细胞表面分子和细胞内蛋白)的自身抗体。该疾病病因不明，遗传和环境因素都可能参与其中，但适应性免疫系统针对自身抗原的超强反应发挥了主要作用。

近年来，AID与AD的关系逐渐引起关注。初步研究发现，AID和AD存在许多相似特征，如疾病名称都含有“自身”，说明其病理过程都针对自身组织；两者均为系统性疾病，都主要累及皮肤和肌肉骨骼系统；两者都包括单基因和多基因疾病；从病理生理角度看，两者都是在某些基因易感性个体存在免疫系统的慢性激活，最终导致组织炎性反应。但是，AID和AD也存在不少差异，如AID是由于固有免疫系统直接导致组织炎性反应，而AD是由于固有免疫系统激活了适应性免疫系统，而后者引发炎性反应过程[6]；AID通常没有自身抗体或抗原特异性T淋巴细胞，参与炎性损伤过程的主要是单核巨噬细胞，而非T、B淋巴细胞[6]。

然而，随着研究的深入，新的观点正在逐渐被接受，即AID与AD更可能属于具有一组临床表现的同一疾病谱，一端是单纯AID，另一端是单纯AD，而不符合任何一种单纯表现的疾病，则可能属于中间的交叉类型或过渡类型。以贝赫切特综合征为例，传统分类方法将其划分为AD；贝赫切特综合征具有许多AD共有特征，如与I型主要组织相容性复合体(human leukocyte antigen，HLA)-B51相关，部分症状使用T淋巴细胞抑制剂如环孢素治疗有效，T辅助细胞17在其发病中起到关键作用等。但是，贝赫切特综合征又同时具有许多AID的特征，如病情反复发作与缓解，中性粒细胞活化和IL-1β水平升高，超强炎性反应和促炎因子过度表达，缺乏特异性自身抗体等。因此，贝赫切特综合征可以被看作AID和AD的中间类型[7]。从这一角度出发，人们已开始重新认识许多传统认为属于AD的疾病如AOSD、sJIA、克罗恩病等，越来越多的学者认为由于其具备诸多AID的特征，故将其划分入AID。

遗传学

AID和AD都存在基因遗传易感性。AID分为单基因遗传病(显性或隐性)和多因素多基因疾病，其中单基因遗传病最早被认识且占大多数。除MKD是由于甲羟戊酸激酶基因突变所致外，其他AID单基因遗传病都与编码炎性体(inflammasome)蛋白的基因有关。炎性体是一种细胞浆多蛋白复合物，在促炎性因子如IL-1β的产生和释放中起到了关键性作用，亦在各种不同AID的发病机制中均发挥了作用[8]。目前，AID的基因诊断得到了越来越广泛的应用。但是，仍然约60%有AID临床表型的患者检测不到目前已知的AID相关基因突变位点。这说明仍有患者存在某些未知的基因突变[9]。多基因AID很可能是由于某些易感位点的常见基因变异发生了多种联合变异和突变。因此，虽然这些常见基因变异在个体发生疾病的可能性微乎其微，但若多种变异联合出现，则可能导致疾病发生[9]。

AD中多基因疾病更为多见。多种因素包括固有免疫和适应性免疫、遗传、环境和感染等均参与AD发病。近来，研究报道了关于多基因AD的某些基因变异，主要与免疫活化途径相关；如在RA、SLE和SSc患者中可发现Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)-干扰素(interferon，IFN)信号途径基因突变，尤其是IFN调节因子5、信号转导和活化转录因子4基因[10]；发现SLE、RA和银屑病与肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-核转录因子Kappa B(nuclear factor Kappa B，NF-κB)信号通路基因突变有关[10]；还有报道认为，SLE与位于炎性体基因——NLRP1的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)相关[11]；也有报道，SLE、RA和SSc等疾病与编码T、B淋巴细胞调节因子的基因突变相关[10]。

迄今为止，仅有3种单基因AD被命名，即自身免疫性多腺体综合征、X联锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征、自身免疫性淋巴细胞增生综合征，分别由于自身免疫调节基因、Fox p3基因和Fas凋亡基因突变所致[9]。

诱　　因

环境因素在AID和AD的发病过程中可能都发挥了作用。感染可以通过不同机制触发基因易感个体炎性反应过程。在MKD、MWS、CINCA、DIRA、贝赫切特综合征和痛风中，病原体与TLR结合并激活细胞内炎性体，导致固有免疫过度反应[12]。另外，病原体还可作为超抗原，通过分子模拟作用活化T淋巴细胞导致AD发病[13]。通过相似的机制，疫苗也可以触发AID/AD样综合征[14]，患者可出现发热、疲劳、肌无力、肌痛、关节痛/关节炎等症状，约30%预防接种患者出现该综合征。

AID和AD也可由理化因素触发，如寒冷可诱发雷诺现象、FCAS和MWS；外伤可诱发MKD、DIRA、TRAPS和贝赫切特综合征；紫外线和吸烟可诱发SLE[15]。药物可因改变免疫内环境导致AD，如TNF-ɑ阻滞剂可诱发产生抗核抗体、抗心磷脂抗体、SLE样症状或血管炎[16]等。

内源性诱因(胆固醇和尿酸晶体、性激素、应激等)亦有可能诱发AID和AD[10，17-18]。

免疫效应细胞

如前所述，固有免疫失调导致AID发病。固有免疫系统由部分白细胞(中性粒细胞、树突细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞)、促炎性信号蛋白(细胞因子)和补体系统组成。固有免疫效应细胞包括巨噬细胞、树突状细胞和其他抗原呈递细胞。固有免疫感应细胞包括3种受体，即TLR、核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain like receptor，NLR)和视黄酸可诱导基因I样受体[19]。编码NLR、pyrin、cryopyrin或TNF受体超家族等炎性体关键蛋白的基因突变，进一步使炎性体活化，并最终导致AID。

炎性体失调在AD发病中的作用尚未阐明。由于炎性体释放的炎性因子可以活化适应性免疫，且一些与AD发病相关的诱因如紫外线等可同时激活NLR，因此，炎性体很可能在AD的发病中发挥作用[20]。炎性体所产生和释放的促炎性因子如IL-1β可加强T、B淋巴细胞的反应，起到连接NLR活化和适应性免疫反应强化的作用[19]。

适应性免疫在AD发生和发展中起关键作用。适应性免疫需3～5 d发展成熟，其最重要的效应细胞是T、B淋巴细胞和抗体。AD患者体内存在抗原特异性T淋巴细胞和自身抗体，高度特异的抗原识别通过特异性抗原受体完成，其中最重要的是T、B淋巴细胞受体。

临床特点

单基因遗传病大多数于幼年发病，而多基因疾病通常于青少年或成年起病。AID和AD患者均可出现发热、消瘦、乏力、肌痛、关节痛和淋巴结肿大等症状，但AID为周期性发作，发作间期上述症状可以完全消失，而AD症状多呈持续性。AID和AD均可出现多系统受累(表1)[9]。

皮肤受累常见且表现多样，单纯从皮疹外观很难鉴别AID和AD。AID患者皮疹表现呈间断出现，两次发作间期可以完全消失；病理主要表现为血管周围或间质浸润，而无血管炎证据。相反，SLE患者皮疹常为持续性，皮肤活检常表现为内皮细胞肿胀，血管周围混合型炎细胞浸润伴中性粒细胞坏死性血管炎[9]。

AID和AD肌肉骨骼系统受累表现为关节痛、关节炎、肌痛、肌炎等。AID患者关节炎常累及大关节，可以是单关节、寡关节或多关节，周期性发作，不会出现关节侵蚀性改变。而AD患者大小关节均可受累，持续性慢性炎性反应导致关节侵蚀，如RA。AID患者虽然可以出现肌痛和肌无力等表现，但无肌酸激酶升高，而AD如PM/DM、SLE、SS等患者可以出现肌酸激酶显著升高。

AID和AD患者均可出现血细胞减少。对于出现难治性、严重血细胞减少者，需警惕感染、血液系统恶性肿瘤和继发性噬血综合征。在AID和AD所有疾病中，60%噬血综合征继发于SLE，10%～15%继发于AOSD[21]。

胃肠道表现如口腔溃疡、腹痛可见于贝赫切特综合征、克罗恩病、FMF和SLE患者。90%FMF和TRAPS患者在病程中至少出现过1次急性腹痛发作，腹痛与浆膜炎有关。AD患者肠系膜血管炎可导致肠道缺血、溃疡、穿孔甚至出血[22]。

AD原发病可以直接导致肾脏和心脏损害。AID患者肾脏和心脏损害常继发于淀粉样变，与长期慢性炎性反应有关[23]，而淀粉样变在AD中除RA外甚为罕见。

表1　自身炎症性疾病和自身免疫病患者器官受累比较

FMF：家族性地中海热；MKD：甲羟戊酸激酶缺乏症；TRAPS：肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征；CAPS：Cryopyrin相关周期性综合征；PAPA：化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征；AOSD：成人Still病；SLE：系统性红斑狼疮；SSc：系统性硬化；PM/DM：肌炎/皮肌炎；SS：干燥综合征；×：直接受累；O：继发于淀粉样变；—：不受累

生物标志物

红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C反应蛋白(C reactive protein，CRP)升高是AID患者的常见表现。如果病情活动期ESR和CRP均正常，则诊断为AID的可能性小[24]。部分AD患者也可以出现ESR和(或)CRP升高，如RA和SLE患者，但其诊断价值远不如AID。而自身抗体在AD的诊断中具有重要价值，尤其是标志性抗体和特异性抗体，如抗环瓜氨酸肽抗体之于RA，抗Sm抗体之于SLE，高滴度抗核糖核蛋白抗体抗体之于MCTD，抗Jo-1抗体之于PM/DM等。而AID则没有自身抗体或仅存在低滴度自身抗体。补体C3、C4降低最常见于SLE，与疾病活动性有关；也可见于其他AD，如RA和系统性血管炎，但是未见AID患者补体降低(表2)。AID和AD的发病机制均与细胞因子失调有关，目前已有许多相关报道[2，25](表3)。IL-1β是AID最重要的前炎性因子，可以作为临床检测的生物标志物。

治　　疗

非甾类抗炎药和糖皮质激素均可应用于治疗AID和AD。对于间断发作性AID，多数无需持续用药，可以在发作期用药控制症状并减轻炎性反应，发作间期可以停药。而多数AD需要持续用药，直至疾病缓解期才可以考虑减至最小剂量维持或者停药。

秋水仙碱可以应用于大多数AID[26]，尤其对于FMF患者，该药属首选用药，有效率可达90%以上。羟氯喹均可用于治疗AID[27]和AD患者。其他免疫抑制剂如甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯，主要应用于AD，有时也可应用于严重的AID。

生物制剂的应用在AID和AD越来越广泛。抗IL-1治疗已经被公认为秋水仙碱无效的AID患者的主要选择。目前，国外已上市应用的抗IL-1包括3种：anakinra(IL-1受体拮抗剂)、rilonacept(可溶性IL-1受体，可中和IL-1β)和canakinumab(抗IL-1β单克隆抗体)[28]。IL-6拮抗剂——tocilizumab已被证实可有效应用于难治性RA和SLE[29]，但在AID的应用报道较少[29]。TNF-ɑ拮抗剂除可有效应用于RA、脊柱关节病、炎性肠病外，已有FMF、CINCA、贝赫切特综合征等患者治疗有效的病例报道[29]。

预　　后

表2　自身炎症性疾病和自身免疫病生物标志物比较

FMF：家族性地中海热；MKD：甲羟戊酸激酶缺乏症；TRAPS：肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征；CAPS：Cryopyrin相关周期性综合征；AOSD：成人Still病；SLE：系统性红斑狼疮；SSc：系统性硬化；PM/DM：肌炎/皮肌炎；SS：干燥综合征

表3　自身炎症性疾病和自身免疫病血清细胞因子水平升高比较

IL：白细胞介素；FMF：家族性地中海热；MKD：甲羟戊酸激酶缺乏症；TRAPS：肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征；CAPS：Cryopyrin相关周期性综合征；AOSD：成人Still病；SLE：系统性红斑狼疮；SSc：系统性硬化；PM/DM：肌炎/皮肌炎；SS：干燥综合征

AID病情多为周期性发作，发作频率和严重程度随年龄增长而逐渐下降和减轻，如FMF、MKD、MWS等。部分AID如CAPS患者的病情严重程度与其基因型有关[30]，由于基因NLRP3不同突变，可以出现的3种临床表现从轻到重的CAPS：FCAS、MWS和CINCA，其中FCAS预后最佳，部分可以自愈，不会发生淀粉样变；而CINCA预后最差，可出现感音神经性聋、生长迟滞、智力发育迟滞及淀粉样变。

多数AD属于慢性病程，多有内脏实质器官受累，或可出现关节侵蚀性改变，致残率和致死率都较高，预后不佳，死亡原因多为器官衰竭或合并感染等。与AD不同的是，罕有AID直接导致内脏实质器官受累，但继发淀粉样变所导致的肾脏、心脏等器官受累却较AD常见，而这部分AID患者预后较差。约8%～10%TRAPS和约25%CAPS患者发生淀粉样变，且淀粉样变是FMF患者的主要死因，通常发生于未经治疗的患者[31]。在AD中，仅RA继发淀粉样变的发生率较高，约14%(尸检阳性率可高达61%)[31]，其余AD如SLE、系统性血管炎等都鲜见淀粉样变。

多数AID患者对治疗反应良好，应用生物制剂可更大程度地改善AID预后。若能做到早期诊断、早期应用生物制剂，甚至能够降低某些AID继发淀粉样变的发生率。尽管一些长期随访研究发现AID患者即使在病情缓解或减轻后，其生活质量也较同年龄健康人群低，但是多数AID总体预后仍然较好。

小　　结

AID和AD的发病系因免疫系统内环境失调，前者与固有免疫有关，而后者与固有免疫和适应性免疫均有关。AID中，固有免疫细胞包括巨噬细胞和中性粒细胞，诱发炎性过程最终导致靶组织损伤。而AD，固有免疫和适应性免疫的效应细胞使得对自身抗原的耐受性被破坏，产生自身抗体，最终引起组织炎性反应和损伤。AID和AD现在被划分为两组疾病，但从两者具有的相似性来看，这两组疾病更可以被看作是一大组疾病谱[2]，就像一座桥梁的两端，一端是单纯AID，一端是单纯AD，中间可能存在过渡类型或者交叉疾病。

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