17例抗高尔基体抗体阳性患者的临床特点

周仁芳，王　勇，曾爱平，吴　锋，陈　瑛，李云生，程勇军

(温州医科大学附属温岭医院检验科，浙江台州 317500)

自身抗体作为自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AID)的特征性标志，对AID的临床诊断和病情监测起重要作用[1]。某些特异性自身抗体已成为系统性AID或器官特异性AID的血清学标志。部分特异性自身抗体除了可出现在AID中，还可见于感染性疾病、肿瘤患者甚至健康人群等[2]。因此，为了解自身抗体的确切临床意义需进行长期、大规模的临床实践。抗高尔基体抗体(anti-golgi autoantibodies，AGAs)作为以间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence，IIF)进行抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)检测时呈现特征性荧光模式的特异性自身抗体，1982年首次报道在干燥综合征(Sjgren’s syndrome，SS)合并淋巴瘤患者中出现[3]。随后，AGAs可见于其他AID、病毒感染性疾病、神经系统疾病等相关临床报道中[4]。而国内对于临床标本中AGAs检出情况和相关临床、实验室特征却少有报道。对此，本研究收集2008年6月至2013年9月温州医科大学附属温岭医院门诊和住院患者ANA临床检测标本中AGAs阳性结果及相关资料进行回顾性分析，以了解AGAs在临床患者中的阳性分布情况及其相关临床意义。

对象和方法

对象

收集2008年6月至2013年9月温州医科大学附属温岭医院基本资料较全的门诊和住院患者中进行ANA检测者资料，筛选AGAs阳性患者。入选的AGAs阳性患者各临床诊断均符合相关诊断标准。

方法

详细收集纳入患者的相关临床和实验室资料，包括年龄、性别、临床诊断、关节症状(关节痛、关节炎)、心肺相关疾病(心包炎、胸膜炎、肺纤维化等)、肝功能、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、ANA特异性抗体谱(ANAs)等。

结　　果

基线资料

共纳入ANA检测者20 471例，男5 056例(24.70%)，年龄1～89岁，平均年龄41岁；女15 415例(75.30%)，年龄1～93岁，平均年龄40岁。20 471例就诊患者送检临床标本中，包括风湿免疫科6 854例、肾内科4 632例、神经内科2 412例、感染科2 298例、皮肤科1 514例及其他科室2 761例。

AGAs特征性荧光染色模式

资料中典型AGAs特征性荧光染色模式：分裂间期HEp-2胞浆毗邻细胞核一端或围绕核周呈现大小不均的颗粒状荧光染色，常呈现细胞核周特征性的“新月形”；核浆及核仁为阴性。分裂期细胞由于高尔基体溶解，核浆呈弥漫型荧光染色，染色体周围更为浓密。猴肝组织冰冻切片可见散在分布的颗粒状荧光染色(图1)。

AGAs阳性检出率

20 471例患者ANA临床检测标本中，ANA阳性者为5 387例，其中AGAs阳性者17例。AGAs在20 471例临床标本中的阳性率为0.08%，在ANA阳性标本中的阳性率为0.32%。

AGAs阳性患者疾病分布及相关临床、实验室特征

17例AGAs阳性患者中，女12例(70.59%)，男5例(29.41%)，年龄37～75岁，平均53岁。其中，AID患者6例(35.29%)[系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)2例，SS、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、多发性肌炎(polymyositis，PM)各1例]；11例(64.71%)非AID患者，其中慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染相关疾病患者4例(慢性乙型肝炎1例，乙型肝炎肝硬化2例，HBV感染导致肝细胞癌1例)，其他疾病7例[子宫肌瘤、肺结核、药物性皮疹、尿毒症、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染病毒性脑炎、结节性甲状腺肿、卵巢癌]。AGAs阳性滴度范围为1∶100～1∶3200，其中滴度1∶1000～1∶3200有3例，均见于系统性AID患者(SLE 2例，RA 1例)；滴度1∶100～1∶320有14例，除SS、UC、PM患者外，均见于其他各种临床疾病患者(表1)。

17例AGAs阳性患者中，关节痛或关节炎者9例(52.94%)，心肺相关疾病者5例(29.41%)，肝功能异常者5例(29.41%)；RF阳性者6例(35.29%)(AGAs阳性的AID患者RF阳性率为50.00%)，ANAs阳性者4例(抗Ro52抗体阳性2例，抗SSA抗体、抗组蛋白抗体阳性各1例)(表1)。

AGAs阳性患者随访

8例AGAs阳性患者有随访记录。3例系统性AID患者(SLE、PM、RA)在临床随访中AGAs阳性滴度未发生改变，持续≥1∶320。其中，RA患者随访18个月，AGAs阳性滴度持续1∶1000。3例在临床随访中AGAs转为阴性，其中HSV感染相关病毒性脑炎患者随访AGAs转阴时间最短(2个月)。另2例患者(结节性甲状腺肿、卵巢癌)患者AGAs未发生明显改变(表2)。

讨　　论

高尔基体作为细胞质中的细胞器，具有特殊结构，其中包含多种与蛋白质合成、翻译后修饰及细胞内转运相关的蛋白质成分[5]。AGAs首次报道见于SS合并淋巴瘤患者后，近年来相继报道可见于多种系统性AID(SLE、RA、PM、DM等)、病毒感染性疾病(HBV、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等)、小脑共济失调、慢性疲劳综合症、浅静脉炎、尿毒症、酒精性肝病等其他疾病[4-8]。对此，本研究旨在通过回顾性分析本院就诊患者ANA临床检测标本中的AGAs阳性检出情况及其临床、实验室特征，以探讨其相关的临床意义。

表1　AGAs阳性患者临床和实验室特征

AGAs：抗高尔基体抗体；RF：类风湿因子；ANAs：抗核抗体谱；+：阳性；—：阴性

表2　部分临床随访患者AGAs变化

AGAs：抗高尔基体抗体；*该患者18个月后疾病活动度评分与首次AGAs阳性时一致，均>5.1分

本回顾性研究中典型病例资料显示，以HEp-2细胞和猴肝组织冰冻切片为抗原基质的IIF进行临床标本检测ANA时，呈现与以往研究报道[9]类似的多种荧光模式。除常见的核斑点型、核均质型、核仁型外，还可出现在胞浆中以核周颗粒状为主要特征的AGAs荧光模式。

本研究结果显示，在20 471例患者ANA检测标本中，AGAs阳性率为0.08%。检索到国外4篇文章报道了相关内容，其AGAs阳性率分别为0.13%(13/9 841)[4]、0.20%(12/5 983)[6]、0.04%(20/51 586)[7]和0.07%(5/约8 000)[8]。本研究结果与Bizzaro等[8]报道基本一致，但与其他文献报道[4，6-7]存在差异。究其原因，可能与各研究资料纳入患者的疾病构成比不同有关；也可能与报道中阳性判断滴度存在差异有关。本研究的17例AGAs阳性临床标本可存在于多种疾病患者中，包括6例(35.29%)AID患者，除常见的系统性AID如SLE、RA和SS外，还可见于PM和UC；其他AGAs阳性主要见于非AID患者(64.71%)，如慢性HBV感染相关疾病、HSV感染病毒性脑炎、子宫肌瘤、肺结核等多种疾病患者。在AGAs阳性患者的滴度分析中，滴度≤1∶320有14例(82.35%)，主要见于非AID患者；而滴度为1∶1000～1∶3200者均见于SLE和RA。上述表明，AGAs并非系AID的特征性自身抗体，本研究临床标本中的AGAs阳性以低滴度者为主，高滴度主要见于系统性AID患者如SLE和RA。

AGAs阳性患者可出现关节痛、关节炎、心肺相关疾病、肝功能异常、RF阳性及ANA特异性抗体阳性。本研究并未见AGAs与关节痛、关节炎、心肺相关疾病存在明确相关性，这可能与疾病本身临床表现和病情进展有一定关系。而AGAs阳性患者中的肝功能异常者却主要出现在慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、HBV感染导致的肝细胞癌患者中，与Hong等[6]报道12例AGAs阳性患者中6例出现肝功能异常相似。AGAs与肝功能异常的相关性有待进一步深入研究。RF最初被发现与RA相关，但也可见于其他AID、感染性疾病和健康人群(尤其是老年人)[5]。本研究结果示，AGAs阳性的AID患者RF阳性率为50.00%，低于文献[10]的汇总结果。AGAs阳性标本中，ANAs阳性者均见于系统性AID(SLE、SS、PM)患者，且以抗Ro52抗体、抗SSA抗体及抗组蛋白抗体为主。上述自身抗体的产生是否与系统性AID本身或AGAs有关，仍需进一步分析。Hattori等[11]报道中了1例炎症性肌病患者同时存在AGAs和抗SSA抗体阳性，此种情况可能作为特发性炎症性肌病的一种特殊亚型，该患者具有特殊的临床病程，且甾类化合物治疗有效。由此提示，AGAs和ANA某些特异性自身抗体可共同影响AID如特发性炎症性肌病的发病机制和治疗应答。

本研究中，3例系统性AID患者经11～18个月随访，AGAs持续高滴度阳性。其中RA患者18个月后随访，AGAs滴度仍持续1∶1000；且该患者疾病活动度评分与首次AGAs阳性时一致，均>5.1分，属高活动组。因此，AGAs持续高滴度阳性是否参与RA的发病机制、是否与高疾病活动度相关，仍有待进一步深入分析。5例非AID患者在随访中均未进展为AID，且3例患者2～10个月后AGAs转为阴性。在AGAs转为阴性的临床随访患者中，其中发热、药物性皮疹和HSV感染相关病毒性脑炎患者为愈后随访；而乙型肝炎肝硬化患者首次AGAs阳性时为进行聚乙二醇干扰素α治疗过程中，经治疗后患者HBV-DNA持续低滴度，随访AGAs转为阴性时已停用上述药物3个月。因此，AGAs在非AID患者中作为一种短暂的自身免疫现象，可能与病毒感染或药物作用使其他潜在抗原暴露有关[4]，但确切的产生机制需进一步研究。

总之，AGAs在临床就诊患者中存在较低的阳性检出率；AGAs并非为AID的特征性自身抗体，其阳性结果可见于多种临床疾病患者。临床标本中的AGAs阳性以低滴度者为主，高滴度和持续阳性主要见于系统性AID患者，低滴度和短暂阳性主要见于非AID患者。

(本文图1见插页Ⅰ)

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