食源性致病菌诱导细胞凋亡机理研究进展

张 超，陈国薇，杨玉萍，吴淑燕，刘 箐*

（上海理工大学医疗器械与食品学院，上海 200093）

食源性致病菌诱导细胞凋亡机理研究进展

张 超，陈国薇，杨玉萍，吴淑燕，刘 箐*

（上海理工大学医疗器械与食品学院，上海 200093）

细胞凋亡是机体为清理衰老、受损的细胞，维持内环境稳定、确保机体健康而采取的一种有序性“自杀方式”。食源性致病菌进入机体后可通过诱导宿主细胞凋亡以逃离宿主的免疫清除，保证自身生存进而得以在机体内扩散的生存策略。近年来研究表明，食源性致病菌的毒力因子在致病菌诱导宿主细胞凋亡过程中起到非常重要的作用，许多致病菌通过产生相应的毒力因子与凋亡调控因子相结合，引起细胞凋亡的级联反应。本文主要从致病菌毒力因子对凋亡信号通路的影响和调控方面来阐述食源性致病菌诱导细胞凋亡的机理研究进展。

食源性致病菌；细胞凋亡；毒力因子

流行病学监测显示，近十年来由食源性致病菌引起的疾病爆发率在不断上升，食源性致病菌已经被公认为食品安全的主要威胁，其中李斯特菌、大肠杆菌、志贺氏菌和沙门氏菌等是最重要的食源性致病菌[1]。这些致病菌主要通过污染食物进入人体，轻者会造成恶心、呕吐、腹痛和腹泻等，重者会引起休克、肾功能衰竭甚至死亡[2]，而长时间摄取甚至可能会导致癌症的发生。

细胞凋 亡是细胞进行的一种有序的、主动的“自杀方式”，机体在生长、发育和受到外来刺激时在相关基因调控下激活凋亡程序以清除衰老、退化和受损细胞，从而维持细胞及机体正常生理活动[3]。凋亡的细胞膜收缩，内质网扩张，染色质收缩并聚集在核膜处，DNA降解，细胞核逐渐形成凋亡小体后被吞噬[4]。传统的凋亡途径有两种，一种是由死亡受体介导，另一种是以线粒体为中心的凋亡。引起细胞凋亡主要的死亡受体是肿瘤坏死因子受体，主要包括FasL、TNFR1和CD40L等。细胞凋亡诱导因子通过与细胞膜上的死亡受体相结合，将信号传递到细胞内从而激活促凋亡因子；线粒体受到信号刺激，导致膜电位降低，通透性转换孔开放，释放出具有促凋亡作用的蛋白如细胞色素C、AIF等，进而引起细胞凋亡。除此之外，还有一种新的凋亡途径，即内质网凋亡通路[4-5]。近年来，越来越多的研究表明，食源性致病菌在穿透肠道、血脑、胎盘屏障、诱导炎症发生，最终导致疾患等过程中其诱导细胞凋亡与其释放的毒力因子有密切的关系，是通过分泌毒力因子激活宿主的凋亡信号通路，进而引起细胞凋亡[6-8]。

1 致病菌激活死亡受体诱导细胞凋亡

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一个蛋白质超家族，主要包括TNF-α、TNF-β、CD40L、FasL等。TNF受体与配体结合数秒内可激活Caspase蛋白酶，在数小时内引起细胞凋亡。Fas（CD95）是最典型的死亡受体，Fas以三聚体的形式存在，与其配体FasL结合后发生聚合并且导致死亡诱导信号复合物（death-inducing signaling complex，DISC）进行组装。DI SC是细胞膜上的由与Fas相关的死亡区域（FADD）、Procaspase-8、Procaspase-10等组成的受体复合物。DISC形成后，进而激活Caspase-8，引起下面的级联反应，从而诱导细胞凋亡[9]。 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）信号转导途径与Fas相似，当TRAIL被活化后与TNF受体相关死亡区域结合，然后进一步激活Caspase蛋白[10]。

研究发现，很多食源性致病菌可以通过激活Fas/ FasL配体，进而诱导细胞凋亡。金黄色葡萄球菌肠毒素B（staphylococcal enterotoxin B，SEB）是由金黄色葡萄球菌（Staphyloccocus aureus）产生的一种外毒素，与被感染细胞凋亡有密切关系。2006年Higgs等[11]通过在SEB感染的细胞中建立Fas介导的细胞凋亡模型，检测淋巴细胞的凋亡情况发现SEB能够加速Caspase-8和Caspase-3的激活，从而加快细胞凋亡的进程。2011年Wang Jiahe等[12]将大肠杆菌（Escherichia coli）与人体单核U937细胞系共同培养，结果发现呈现凋亡特征的细胞里，Fas和FasL的mRNA 与蛋白表达量均比对照组高；将细胞用Caspase-8的特异性抑制剂处理后，Caspase-3和Caspase-9的表达量下调，宿主细胞凋亡程度降低，这表明E.coli在引起U937细胞凋亡时触发了死亡受体通路中的Fas受体。2002年Raqib等[13]通过对感染志贺氏痢疾杆菌（Shigella dysenteriae）的患者的粪便样本和直肠活检样本进行提取，发现这些患者的直肠黏膜细胞大量凋亡，并且主要发生在CD3+T细胞中，凋亡细胞中促使细胞存活的因子如Bcl-2和IL-2等表达量显著下调，同时Caspase-1和Caspase-3的表达量在急性感染期显著上升，然后在恢复期大幅减少。FasL蛋白的表达水平呈现出相同的趋势，由此推测Fas/FasL死亡受体途径可能是志贺氏痢疾杆菌介导宿主细胞凋亡的重要机制。幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）是引起慢性活动性胃炎和消化性溃疡疾病的主要病原菌，感染幽门螺旋杆菌后胃上皮细胞的凋亡水平上升。1999年Jones等[14]通过用H. pylori与人胃癌细胞系AGS共同孵育并诱导细胞凋亡过程中发现，凋亡的细胞中Fas受体表达水平上升，进一步研究显示若将cagE和cagA这两种毒理因子去除后不能检测到明显的凋亡现象，因此推测H. pylori引起的细胞凋亡可能是由这两种毒力因子通过诱导FasL配体激活所引起的。

TRAIL死亡受体与Fas/FasL有高度的同源性，TRAIL被激活后可以与FADD相结合，进而与DISC结合形成复合物，激活Caspase-8[15]。单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）是一种革兰氏阳性食源性致病菌，在用LM感染的小鼠的脾脏、淋巴结、肝脏和大脑处均发现典型的凋亡病变。2004年Zheng Shijun等[16-17]发现TRAIL在由LM引起的凋亡过程中发挥作用，将TRAIL敲除后的小鼠通过尾静脉注射的方式感染LM，然后与正常组相比对，结果发现敲除后的小鼠对LM的抗性明显上升，并且在肝脏和脾脏中LM数量显著降低，细胞凋亡数量也明显下降，这表明LM可以通过TRAIL途径诱导凋亡，将其敲除后会导致凋亡水平降低。在由S.aureus感染的小鼠成骨细胞凋亡过程中也发现了TRAIL的表达，并进一步通过TRAIL途径激活Caspase-8。为研究S.aureus与TRAIL结合的方式，2003年Alexander等[18]用聚碳酸酯膜将S.aureus和成骨细胞隔离开共孵育，聚碳酸酯膜是一种半透膜，能够允许细胞外产物穿过但是不允许细胞穿过，结果发现这种情况下成骨细胞并没有表达TRAIL蛋白；相反，S.aureus与成骨细胞直接孵育却诱发了TRAIL的生成，由此可知S.aureus主要是通过与成骨细胞直接接触，触发TRAIL途径诱导宿主细胞凋亡。志贺毒素（shiga toxins，Stxs）是S. dysenteriae和E. coli等在代谢过程中产生的外毒素，Stxs根据抗原种类主要分为两种，即Stx1和Stx2。2010年Lee等[19]通过在Stx1感染人单核细胞THP-1过程中添加可溶性TRAIL和抗-TRAIL抗体来分别促进和抑制TRAIL的作用，结果发现前者凋亡细胞数量明显上升，后者明显下降，进一步研究发现，TRAIL是与TNF受体家族中的死亡受体5相结合，从而形成DISC，激活Caspase-8，这表明Stx1可以通过与死亡受体5结合从而激活TRAIL途径，进而诱导细胞凋亡。

2 致病菌通过线粒体途径诱导凋亡

在凋亡的细胞体内，线粒体膜电位降低，通透性转换孔开放，膜通透性升高，释放出具有促凋亡作用的AIF、细胞色素C等蛋白，激活Caspase凋亡途径，产生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），并伴随着Bcl-2蛋白家族对线粒体的调控[20]。研究表明，致病菌诱导的细胞凋亡，和线粒体具有密切关联。

2013年Zhao Suhui等[8]发现肠出血型大肠杆菌（enterohemorrhagic Escherichia coli，EHEC）进入人体肠道后会产生一种叫做EspF的分泌蛋白，在EHEC侵染宿主细胞的过程中添加用绿色荧光染料标记的抗-EspF抗体和用红色荧光染料标记的线粒体热休克蛋白抗体，结果发现在凋亡的细胞中这两种荧光出现在同一位点，而在未感染的区域并未发现绿色荧光，进一步将细菌的EspF基因敲除后发现绿色荧光强度降低，同时凋亡水平降低，这表明EHEC能够通过产生EspF分泌蛋白与线粒体相互作用进而引起宿主细胞的凋亡。2003年Jujii等[21]用Stxs处理Hela细胞时发现Bcl-2蛋白家族中的Bid裂解，线粒体通透性增加，进而释放促凋亡分子细胞色素C。S.aureus能够通过产生杀白细胞素（Panton-Valentine leukocidin，PVL）诱导如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等宿主防御细胞裂解，属于穿孔毒素。2005年 Genestier等[22]通过提取并纯化亚细胞组分蛋白来观察PVL在人类中性粒细胞（human polymorphonuclear neutrophils，PMNs）中的亚细胞定位，结果只有在线粒体组分里发现PVL，这表明PVL是直接以线粒体为目标的；用分离出的大鼠肝脏线粒体与PVL一起共孵育观察到促凋亡因子细胞色素C的释放；当用Caspase抑制剂处理时虽然能消除PVL诱导的凋亡，但是它并没有抑制线粒体动态 的变化，证明Caspase激活是线粒体下游进程，相关研究结果证明PVL引起PMNs凋亡主要通过激活线粒体途径Caspase来实现的。伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica serovar Typhi，S. typhi）具有较强的多重耐药性，并且能够引起严重的高烧和腹泻等，这与其携带的一种98.6×106D大小的结合型质粒有关。2010年Wu Shuyan等[23]发现这种质粒能够提高细菌的毒力，介导巨噬细胞凋亡，将该质粒转入到无毒菌株中后再与巨噬细胞共同孵育，结果与无毒菌株相比诱导宿主细胞凋亡的能力显著提升；进一步研究发现，凋亡过程中线粒体膜电位降低，进而激活了Caspase-9和Caspase-3，最终导致细 胞凋亡。空泡毒素（vacuolating cytotoxin，VacA）是H. pylori产生的一种非常重要的毒力因子。2010年Domanska等[24]通过在E. coli中表达携带VacA基因的重组质粒，将表达的VacA用放射线标记后与大鼠肝线粒体共同孵育，发现VacA能够通过其P34y亚基直接攻击线粒体，插入线粒体内膜，从而导致细胞色素C释放，进而诱导宿主细胞凋亡。

3 致病菌通过内质网途径诱导细胞凋亡

内质网（endoplasmic reticulum，ER）通路是一种不同于经典凋亡途径的新的凋亡途径。ER是调节蛋白质合成、折叠和转运的地方，并会 影响细胞内的Ca2+水平。当ER膜相关传感器受到刺激时，Ca2+的稳态被破坏，蛋白质在ER发生过量沉积，会诱导ER中Caspase-12的表达，并引起细胞质内Caspase-7向ER表面转移，从而 进一步激活Caspase-12[25]，引起Caspase级联反应。

非折叠蛋白反应（unfolded protein re sponse，UPR）是内质网介导细胞凋亡的主要途径，当非折叠蛋白在内质网沉积，会激活位于内质网的3种跨膜蛋白PERK、ATF6、IRE1，导致内质网伴侣蛋白基因转录，减少蛋白质翻译；然而，活化后的3种蛋白可通过激活JNK信号通路和降低Bcl-2的表达等方式诱导细胞凋亡[26]。2008年 Lee等[27]用Stx1感染人单核细胞时在呈现凋亡的细胞内发现，ER应激传感器IRE1，PERK 和ATF6被激活，上调ER相关的转录因子同源蛋白和死亡区域蛋白的表达，并下调了抗凋亡因子Bcl-2蛋白的表达水平。2010年Lee等[28]发现，Stxs是与细胞膜上的Gb3受体相结合，通过内吞的方式进入宿主细胞后，转移到内 质网上进而激活内质网凋亡途径。李斯特菌溶血素（listeriolysin O，LLO）是LM分泌的一种孔隙形成分子，能够辅助介导LM穿过细胞膜进入到宿主细胞，并帮助LM逃离宿主淋巴细胞的吞噬小体进入到细胞质中诱导细胞凋亡[29]，Javier等[30]在体外将纯化的LLO分子与脾淋巴细胞共孵育，结果发现宿主细胞呈现出典型的凋亡病变。LLO在诱导凋亡的过程中虽然也攻击了线粒体，但是经过研究发现LLO诱导的凋亡与线粒体途径无关[31]。2012年Pillich等[32]用LM感染小鼠巨噬细胞时发现在凋亡的细胞内UPR被激活，与凋亡有关的mRNA和蛋白表达量上调；进一步研究发现，该途径的激活不需要LM进入到细胞内，而是与LM产生的一种LLO有关，将LLO敲除后，UPR的激活受到抑制。因此可以推测，LM是通过产生LLO进入到宿主细胞后通过内质网途径诱导细胞凋亡。

此外，NF-κB转录因子在致病菌诱导细胞凋亡中也起到非常重要的作用。NF-κB主要存在于细胞质中，与抑制性IκB蛋白酶家族结合形成复合物，当细胞受到外源物质刺激会导致IκB激酶激活进而降解IκB蛋白，释放活性NF-κB转录因子转移到细胞核中；在细胞核内，它与P53、Bcl-2、Caspase蛋白酶家族等相关的目的基因相结合，促进目的基因转录[33]。2004年Salmond等[34]发现大肠杆菌不耐热 肠毒素（Escherichia coli heatlabile enterotoxin，Etx）的B亚基能够通过激活NF-κB转录因子和Caspase-3来诱导小鼠的CD8+T细胞的选择性凋亡。2007年Souvannavong等[35]用沙门氏菌的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）处理小鼠B细胞，凋亡细胞中IκB激酶表达量与对照组相比上升，IκB蛋白浓度的水平明显降低。2013年Luo Jingjing等[36]通过重组质粒实验发现，H. pylori产生的空泡毒素VacA除了能够在线粒体上定位之外，还能通过促进NF-κB与DNA的结合活性，激活NF-κB途径，进而影响TNF-α和IL-1β的产生，对宿主细胞产生毒性作用。

4 结 语

食源性致病菌主要通过激活死亡受体途径、线粒体途径和内质网途径来诱导宿主细胞凋亡。但是，这3种信号通路并不是相互独立的，彼此之间存在交叉。例如死亡受体通路中的Caspase-8可以通过切割Bcl-2家族的Bid，间接作用于线粒体导致线粒体蛋白释放，进而诱导细胞凋亡[37]。研究证明，食源性致病菌的毒力因子在诱导宿主细胞凋亡方面起到非常重要的作用，细菌可以通过分泌毒力蛋白激活细胞内的凋亡因子，也可通过细菌本身与机体的接触激活凋亡信号通路，食源性致病菌通过诱导宿主细胞凋亡从而逃脱机体的免疫机制，在生物体内广泛传播进而定殖和生存[6]。然而，致病菌引起细胞凋亡的机理十分复杂，同一种菌可以通过多种机制诱导宿主细胞凋亡；不同种菌也可以通过相同机制导致细胞凋亡。如H. pylori可以通过产生cagE、cagA和VacA来诱导宿主细胞凋亡，但是机制并不相同；即使对于Stx这一种毒理因子，也有死亡受体途径、线粒体途径和内质网途径3种方式诱导细胞凋亡。另外有研究发现，细菌在涉及同一种途径时对凋亡所产生的作用不完全相同，例如Wang Jiahe等[38]发现S.aureus诱导胸腺U937细胞系凋亡主要是通过抑制NF-κB的活性，诱导促凋亡细胞的表达，这表明这种转录因子可能在S.aureus处理的U937细胞系中起到积极的保护作用，将其抑制后反而会加快宿主细胞凋亡过程。Caspase蛋白酶是细胞凋亡的执行者，3条信号通路最后都可以通过Caspase蛋白酶来执行凋亡反应，但是Caspase蛋白酶并不是凋亡的唯一途径。研究发现将Caspase蛋白酶抑制后并没有完全阻断凋亡进程[7]，因此还存在其他Caspase非依赖性细胞凋亡途径。随着研究的深入，越来越多的毒力因子和凋亡信号被发现，这使得致病菌导致细胞凋亡的机理研究进一步得到完善。这些机理在医学上具有广泛的应用前景，例如鼠伤寒沙门氏菌能够靶向攻击肿瘤细胞，从肿瘤细胞的边缘向中心扩散并诱导肿瘤细胞凋亡，这为有肿瘤的靶向治疗提供了帮助[39]。然而，还有很多问题尚未解决，如细菌本身和其产生的毒力因子如何识别信号通路中的特异性靶点、某些信号通路是否与毒力因子的产生有关、还有哪些物质和通路参与了致病菌诱导的宿主细胞凋亡等。通过对食源性致病菌诱导细胞凋亡的机理进行研究，探索在这个过程中普遍参与的信号分子及相互关系，不仅有助于人们了解食源性致病菌诱导宿主细胞凋亡的机理，而且有助于人们利用某些食源性致病菌特异性识别肿瘤细胞这一特点研究新的肿瘤靶向治疗新载体。

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Research Progress in the Mechanisms of Apoptosis Induced by Foodborne Pathogens

ZHANG Chao, CHEN Guo-wei, YANG Yu-ping, WU Shu-yan, LIU Qing*
(School of Medical Instrument and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

Apoptosis is a way of “suicide” used by organisms to clean up the aging an d damaged cells, to m aintain the cellular homeostasis and to ensure the health of the body. Recent studie s have shown that the virulence factors of foodborne pathogens play a vital role in inducing apoptosis in their host cells. After entering the body, the foodborne pathogens can escape the host immune clearance by inducing apoptosis in host cells to ensure their own survive and spread in the host body. Many pathogens produce virulence factors, which combine with the apoptotic regulators in host cells to induce apoptosis. This review provides a brief overview of the me chanisms of apoptosis induced by foodborne pathogens from the aspects of the regulation and effect of apoptosis signaling pathway caused by the pathogen-de rived virulence factors

foodborne pathogens; apoptosis; virulence factors

Q932

A

1002-6630（2014）05-0234-05

10.7506/spkx1002-6630-201405046

2013-10-14

国家自然科学基金面上项目（ 31371776）

张超（1989—），女，硕士研究生，研究方向为食源性致病菌致病机理。E-mail：cc_zhang213@163.com

*通信作者：刘箐（1970—），男，教授，博士，研究方向为食源性 致病菌致病机理及安全控制。E-mail：liuq@usst.edu.cn