中枢神经系统淋巴瘤22例临床分析

李小优, 冯继锋, 吴剑秋, 汤唯艳, 马大伟, 侯 宁

(江苏省肿瘤医院, 1. 内科; 2. 病理科, 江苏 南京, 210009)

中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)分为原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)和继发性中枢神经系统淋巴瘤(SCNSL)两大类。PCNSL是原发于脑、脊髓、眼或脑膜，主要来源于B淋巴细胞的非霍奇金淋巴瘤的一种侵袭类型，一般不累及全身[1-2]。PCNSL占原发性颅内肿瘤的0.5%～2%。SCNSL是指难治性淋巴瘤CNS侵犯或淋巴瘤单独CNS复发，临床主要表现为头痛、颅神经麻痹、脊髓压迫和精神情感等症状，其发病率较低。近20年来, CNSL发病率明显上升[3], 且发病隐匿，误诊率较高。本研究分析本院2005年9月—2012年9月收治的22例CNSL患者的临床资料, 探讨其临床表现、病理类型及治疗方法，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组CNSL患者共22例，既往均无恶性肿瘤病史、自身免疫性疾病或器官移植史, HIV抗体均为阴性。其中男12例, 女10例，年龄17～80岁, 中位年龄51岁; PCNSL患者14例, SCNSL患者8例，二者比例1.75∶1; >60岁4例(占18.2%), ≤60岁18例(占81.8%); 单发病灶10例(占45.5%), 多发病灶12例(占54.5%); 具有B组症状者5例(占22.7%); 累及脑实质者17例，累及脑膜者5例。全组患者中由于颅内压增高而导致头晕、头痛、恶心、呕吐者14例(63.6%); 跛行8例(36.4%); 偏瘫5例(22.7%); 言语不清、视力下降者3例(13.6%); 其余临床表现有大小便失禁、记忆力下降、精神异常。

1.2 病理

本组22例淋巴瘤患者均诊断明确, PCNSL患者中有12例患者经手术切除病灶后行病理诊断证实, 2例患者经立体定向活检后行病理诊断证实; 8例SCNSL患者出现中枢神经系统症状后行CT、MRI、脑脊液诊断证实。标本均采用10%甲醛溶液固定，常规行石蜡包埋,连续4 μm切片，分别行HE染色和EnVision法染色，第一抗体采用LCA、PAX-5、CD20、CD79a、CD3、CD45RO、CD10、Bcl-2、Bcl-6、MUM-1、CD5,CD23,TIA-1,Gr-B,CD56和Ki-67, DAB显色，以PBS代替第一抗体为空白对照。结果判断PAX-5, Bcl-6, MuM-1, Ki67(+)棕黄色颗粒定位于细胞核, CD20, CD79a, CD3, CD45RO, CD10, Bcl-2, CD5, CD23, CD56棕黄色颗粒定位于细胞膜, TIA-1, Gr-B, CD3(NK/T细胞)棕黄色颗粒定位于细胞质，判定标准参照Hans等[4]方法，即阳性细胞数>30%视为阳性。结合免疫组化结果，本组14例PCNSL患者中弥漫性大B细胞淋巴瘤12例,滤泡性淋巴瘤1例，未分型的B细胞淋巴瘤1例; 8例SCNSL患者中7例为弥漫大B细胞淋巴瘤, 1例为NK/T细胞淋巴瘤。

1.3 影像学检查

22例患者均接受CT、MRI或PET/CT等影像学检查，CT扫描可见低、等密度结节或肿块, 周围常有轻、中水肿，增强后多为不均匀强化，形态不规则。MRI扫描见病灶常呈圆形、类圆形或不规则的异常信号影, 边界不清, T1WI图像上呈等或稍低信号, T2WI图像上呈等或稍高信号, 增强后明显强化，多呈均匀强化，强化病灶可表现为“尖突征”、“握拳样”、“缺口征”等多种形态。PET/CT常表现为18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)相对周围脑组织高摄取。治疗前行查体、CT、PET/CT等检查评价其他脏器有无占位病变。

1.4 脑脊液及骨髓检查

8例SCNSL患者均行脑脊液检查，其中有7例患者脑脊液清亮透明, 1例患者脑脊液浑浊, 8例患者均未见血性脑脊液。脑脊液细胞学检查发现，细胞总数及白细胞数增高, 化疗后脑脊液细胞总数及白细胞数均有所下降, 但仍高于正常水平。

1.5 治疗

PCNSL中有2例患者经立体定向活检确诊为淋巴瘤后未行手术治疗,其余12例患者均接受开颅手术治疗。其中9例患者完整切除肿瘤, 3例患者因肿瘤与丘脑、胼胝体、基底节等重要结构粘连仅行次全切除治疗。14例PCNSL患者中, 10例术后行放化疗, 4例术后单纯放疗。PCNSL采用以HD-MTX(>60岁的患者为3.5 g/m2, ≤60岁的患者为5 g/m2)为主的化疗, 前3个周期为诱导治疗,接着的3个周期为巩固治疗，后3个周期为维持治疗，共9个周期。8例术后放化疗患者中2例先放疗后化疗, 6例患者化疗后行放疗,放疗以全脑剂量30～40 Gy为主, 分割成每次放疗剂量为1.8～2.0 Gy。8例SCNSL患者CNS侵犯后化疗采用以HD-MTX(>60岁的患者为3.5 g/m2, ≤60岁的患者为5 g/m2)为主，联合阿糖胞苷(Ara-C)(>60岁的患者为2.0 g/m2, 静注1次/12 h, 共4次; ≤60岁的患者为3.0 g/m2, 静注1次/12 h, 共4次)，化疗的同时接受腰椎穿刺加鞘内给药(Ara-C 100 mg), 每3周重复，共6个疗程。

1.6 随访

全部患者随访截止2012年12月底。随访期间患者每3个月复查1次，随访内容包括患者的临床表现、PS评分、LDH水平、CT/MRI检查结果。

2 结 果

PCNSL患者的总生存期为7～73个月, 中位生存时间(MST)为34个月; 1年生存率为92.8%, 2年生存率为64.3%,3年生存率为35.7%, 5年生存率为21.5%。SCNSL患者平均生存期为5.5个月。1年生存率为12.5%。

10例PCNSL患者接受HD-MTX化疗加全脑放疗(HD-MTX+WBRT)，中位生存期为39个月; 4例PCNSL患者单纯接受全脑放疗，其中位生存期为14个月，2组差异有统计学意义(P<0.05)。以年龄、性别、LDH、PS、病理类型和是否接受HD-MTX加全脑放疗等6个临床因素分组，行log-rank检验,结果显示LDH、PS和是否接受HD-MTX加全脑放疗与生存期相关(P<0.05); 年龄、性别与生存期无关(P>0.05)。

3 讨 论

中枢神经系统淋巴瘤发病率较低,在中枢神经系统恶性肿瘤中比率仅占1%～2%, 占所有淋巴瘤的1%～2%[5], 可累及脑、脊髓及脑脊髓膜等中枢神经系统，分为原发性和继发性两大类。尽管该病发病率较低, 但疾病进展快,死亡率高。PCNSL占原发性颅内肿瘤的0.5%～2%[6], 极少累及全身。近年来，PCNSL的发病率增长迅速，其发病率在各年龄阶段的上升速度均居颅内各肿瘤之首[7], 近30年间其发病率增加近3倍，与全身NHL发病率的增加大体相同[8], 且以男性为多[9], 男女比例约2∶1，多发于中老年患者，其中以45～55岁最为常见, 45岁以上者占78.1%。本组病例中男12例，女10例，与以往文献略有差异，可能与本组病例数目较少有关。PCNSL的起源一直有争议，由于中枢神经系统没有内在淋巴组织或淋巴循环,至今对PCNSL的组织来源没有统一的解释。目前，多数学者认为细胞免疫功能损害是可能的发病原因。病理证实中枢神经系统淋巴瘤绝大多数属于B细胞型淋巴瘤,来源于T细胞的淋巴瘤极少,约为2%。本组PCNSL病例中弥漫大B细胞淋巴瘤最常见，占85.7%, 与文献报道[10]相符。其中1例(8.3%)为GCB亚型，免疫组化表型为CD20+,CD79a+,CD10+,Bcl-6+, MuM-1-,Ki67+约50%, 11例(91.7%)为non-CGB亚型，免疫组化均表达CD20, CD79a, MuM1, Ki67+40%～90%平均为70%,其中6例表达Bcl-6, 提示PCNSL主要起源于活化的B细胞，与文献报道[11]相符。本病的病理特征为肿瘤细胞弥漫成片，细胞形态单一，呈圆形或卵圆形或多边形，核仁明显，肿瘤细胞常围绕在血管周围，呈袖口状浸润和破坏血管壁的表现。SCNSL发生与淋巴瘤病理学亚型有密切的相关性, 如淋巴母细胞性淋巴瘤、Burkitt或Burkitt样淋巴瘤常合并SCNSL。但本组8例SCNSL中7例来源于B细胞淋巴瘤。手术是获得病理诊断的重要手段，但本病具有病变范围广泛的特点,单纯手术治疗疗效不佳,术后很快复发,不能延长生存期，并可能引起严重的术后并发症。PCNSL对放疗很敏感, Ishikawa等[12]研究显示放疗所获得的CR为67%, PR为30%, 以前放疗是PCNSL的标准治疗手段,但单纯行全脑放疗效果并不理想[13]，其总的预后较差，局部复发率达70%。一项国外研究[14]显示单纯放疗的5年生存率为18%，中位生存期为12～18个月[15]。先化疗后放疗是目前推荐PCNSL综合治疗的方案[6]。CHOP方案为过去常用的治疗方案，但由于药物不易透过血脑屏障,疗效很差[16-18]。近年来研究[19-21]显示，大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)是PCNSL治疗中最为重要的药物, HD-MTX单药化疗治疗PCNSL的有效率为51%～74%, 2年生存率为51%～68%。文献[22]报道以高剂量MTX为主的放化疗联合治疗可明显提高PCNSL的生存期,其3年生存率达30%～40%。易基群等[23]报道HD-MTX联合放疗组的疗效明显优于非MTX联合放疗组。本组病例中有4例患者由于对化疗排斥及经济原因术后仅行放疗，生存期明显低于放疗联合化疗的患者。临床各种因素均可影响患者的生存期。本研究结果显示，LDH在正常值范围, PS评分为0～1分的患者生存期较长，可能是因为患者术后可以进一步接受放化疗的缘故；年龄≤60岁患者中位生存期为38个月, >60岁患者为17个月，结果无显著差异; PCNSL患者病理亚型方面其生存期无差异。本组病例中年龄>60岁的患者采用MTX剂量为3.5 g/m2, ≤60岁的患者为5 g/m2, 随访至目前为止, 本组患者中位生存期为34个月; 2年生存率为64.3%。牟永告等[24]分析了40例PCNSL的生存情况，结果显示其中位生存时间为26个月, 2年生存率是65.2%, 本研究的中位生存期高于牟永告等的研究结果，2年生存率与其研究结果相似。SCNSL病程短,进展快，致死性高，预后很差, SCNSL一旦诊断成立,则病变难以清除,预后极差,平均生存期5个月。目前SCNSL尚无标准的治疗方案。临床治疗既要控制全身病变，又要积极处理中枢神经系统的受累病变，因此治疗难度比PCNSL高。SCNSL放疗效果欠佳，有报告1年疾病局部控制率仅14%, 治疗仍考虑全身化疗，大剂量MTX为主要药物，结合鞘内注射MTX、Ara-C等治疗。美国Johns Hopkins曾报道采用自体和异基因造血干细胞移植，其中40%患者采用异基因造血干细胞移植，结果显示37例患者5年EFS为36%和5年OS达39%。中山大学肿瘤医院用含替莫唑胺(temozolomide)的联合和单药治疗PCNSL和SCNSL共10例，结果7例PCNSL均有效, 3例SCNSL病情亦有明显改善，Temozolomide治疗SCNSL值得进一步探讨。本组8例SCNSL患者采用大剂量MTX联合Ara-c全身性化疗，同时予Ara-c鞘内注射，结果显示其平均生存期为5.5个月，与文献报道的结果相似。

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