中药及其制剂抗肝损伤作用机制的研究进展

李 娜，元海丹，李 迪，赵 琦，朴光春

(延边大学药学院，吉林延吉133000)

肝损伤引起的肝脏疾病是世界范围内的常见、多发病，其以发病率高、治疗难度大、易恶化而成为临床的重点和难点，是危及人类健康的常见疾病。尽管现代医学对肝损伤的研究比较深入，用于临床的肝脏病治疗和预防药物多为化学合成药，如维生素类、核苷类似物［1］、护肝降酶药［2］、α-干扰素类药物［3］，但这些药物具有毒副作用大、不良反应多、价格昂贵等缺点，其临床应用受到很大限制。中医药在抗肝损伤方面积累了丰富的经验，如张仲景的茵陈蒿汤、《太平惠民和剂局方》的逍遥散、张景岳的柴胡疏肝散、李东垣的龙胆泻肝汤等著名方剂历经千年不衰。近年来，随着现代科技的发展，国内有不少学者致力于中药及其制剂治疗肝损伤的实验研究，并取得了一定的进展。中药及其制剂具有多靶点、多环节的综合作用，在治疗肝损伤方面有独特的优势［4］。本文结合文献，对中药及其制剂抗肝损伤作用机制的研究进展综述如下。

1 中药及其制剂的抗肝损伤作用机制

1.1 保护肝细胞膜 细胞膜有重要的生理功能，其既能使细胞维持稳定代谢的胞内环境，又能调节和选择物质进出细胞。细胞膜结构和功能受损可使肝脏可溶性酶活性升高［5］，进而丧失正常的膜流动性和电解质平衡，最终引起细胞坏死。ALT、AST分布于肝细胞的细胞质和线粒体中，正常时其血清水平很低，当肝实质细胞受损或坏死时释放入血。谷胱甘肽巯基转移酶(GST)是一类与肝脏解毒有关的酶，该酶主要存在于肝脏内，微量存在于肾、小肠、卵巢等组织中;肝细胞质内GST含量很大，当肝细胞受损时，GST迅速释放入血，故致血清GST活性升高。周建衡等［6］研究表明，粗叶悬钩子根部总生物碱可显著降低四氯化碳(CCl4)所致的大鼠肝损伤，减少其肝脏血清中异常升高的ALT、AST、GST含量，说明粗叶悬钩子根部总生物碱具有良好的细胞膜保护作用。陆爽等［7］观察了蓝莓对猪血清所致肝纤维化大鼠的肝细胞超微结构，发现蓝莓对肝细胞线粒体等细胞器损伤有一定保护作用，以蓝莓原浆中、高剂量组效果较好。

1.2 抑制肝细胞凋亡、坏死

1.2.1 抑制肝细胞凋亡 细胞凋亡是细胞死亡的基本形式之一，有研究显示，在多种肝脏疾病中，肝细胞损伤的结果是肝细胞凋亡，因而抑制肝细胞凋亡可达到保护肝细胞受损的目的。钱晶晶等［8，9］利用体外培养的肝细胞进行研究，发现姜黄素可明显抑制过量铁离子引起的肝细胞中自由基产生及肝细胞凋亡，且姜黄素对肝细胞的保护作用与其浓度有关，高浓度可促进细胞凋亡，低浓度(1～10 μmol/L)对肝细胞有保护作用。周静等［10］研究证明，因宁片对血清三碘甲状腺原氨酸诱导的BRL肝细胞损害有保护作用，其可提高BRL肝细胞存活率。

1.2.2 阻止肝细胞坏死 人体细胞死亡有两种基本类型，一种是由细胞基因控制的，其是维持内环境稳定的一种自主性细胞死亡，也即细胞凋亡;另一种是细胞坏死，是指细胞在外伤、缺血、持续高温、毒素及免疫细胞攻击时发生的细胞崩解。细胞坏死与细胞凋亡是两种截然不同的细胞死亡现象，细胞坏死是被动性细胞死亡，是不可逆的病理变化。在我国，引起肝细胞坏死的常见原因是各型肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒感染最明显。赵丽娟等［11］研究了黄芪注射液对D-氨基半乳糖所致小鼠急性肝损伤的影响，观察了小鼠的血清 ALT、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量及其肝脏形态学变化，结果表明，黄芪注射液可剂量依赖性地降低急性肝损伤小鼠的血清ALT，说明黄芪注射液可有效地阻止肝细胞坏死。

1.3 促进肝细胞再生 肝细胞为稳定细胞，生理情况下其增殖不明显，而受到组织损伤刺激时，肝细胞表现出较强的再生能力。肝细胞再生是对病毒性、化学性、缺血性和免疫性损伤及部分肝切除术后的一种高度代偿性反应，在再生过程中，肝实质细胞及间质细胞(如内皮细胞、星状细胞、库普弗细胞)经历多轮DNA合成和细胞分裂增殖，最后恢复缺失的肝实质细胞及胞外基质。促进肝细胞再生是改善肝脏功能、提高患者生存力的重要手段和环节，刘燕等［12］通过建立卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)诱导的小鼠免疫性肝损伤模型，观察了新疆紫草(AEJ)提取物对小鼠肝脏系数、脾脏系数及血清 ALT、AST、SOD的影响，并观察其肝脏病理组织学变化;结果发现AEJ提取物可使肝细胞明显再生，但未见肝细胞脂肪变性及肝细胞分裂等明显损伤，提示AEJ提取物对肝细胞有保护作用。

1.4 改善肝功能

1.4.1 抑制胆红素(Bil)升高 Bil是血液中红细胞的血红素代谢后废弃物，其是临床判定黄疸的重要依据，也是评价肝功能的重要指标，检测血清Bil水平可反映肝脏对Bil的代谢作用［13］，血清Bil过高提示肝脏病变。吴玉强等［14］研究表明，铁包金提取物对异硫氰酸-α-萘酯所致的肝损伤小鼠血清总胆红素(TBil)、ALT和AST明显降低。张颖等［15］采用硫代乙酰胺、CCl4和异硫氰酸萘酯建立小鼠急性肝损伤模型，发现多叶越南槐可明显降低急性肝损伤小鼠的血清 ALT及 TBil水平。戴虹［16］研究发现，舒肝颗粒低、中、高剂量均能降低CCl4所致慢性肝损伤模型大鼠的血清AST、ALT水平，且舒肝颗粒高剂量能降低血清甘油三酯、TBil和碱性磷酸酶水平。

1.4.2 升高血清白蛋白 血清白蛋白是血清总蛋白的一部分，由肝脏合成。对肝脏疾病患者常通过检测其血清白蛋白水平来协助诊断、判断预后。但是肝脏的代偿能力很强，所以只有当肝脏损害到一定程度且经过一定的病程后，才能够显示出白蛋白质量的变化。张颖等［17］研究证明，珠子肝泰合剂对皮下注射CCl4所致的大鼠慢性肝损伤有明显疗效，主要表现为明显降低其肝脏重量指数及血清ALT、AST水平，升高血清白蛋白，纠正白蛋白∕球蛋白比值，减轻慢性肝损伤大鼠的病理损伤。

1.5 缓解肝组织病理改变 肝组织病理检查是直接反映肝脏病变的最好指标［18］，大量研究表明，中医药可改善急性及慢性肝损伤的病理改变。

1.5.1 减轻肝细胞肿胀，减少炎症细胞浸润 组织周围间质有一定量的炎性细胞(如中性粒细胞、酸性粒细胞等)聚集是炎症反应的表现。梁莉等［19］通过实验证明，南沙参多糖可明显减轻CCl4所致急性肝损伤小鼠的肿胀肝细胞，减少其中性粒细胞浸润。张旭强等［20］对慢性酒精性肝损伤大鼠的肝组织行病理切片观察，可见灶状坏死和炎性细胞浸润;而采用不同剂量肝龙胶囊治疗后，大鼠肝损伤均有不同程度的减轻。

1.5.2 抗肝纤维化作用 肝纤维化是指由各种致病因子致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程，肝纤维化不是一个独立的疾病，许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化。肝星状细胞(HSC)是位于肝窦间隙内的一种特殊状态的成纤维细胞，HSC活化是肝纤维化发生、发展的中心环节［21］。孔德松等［22］研究发现，姜黄素可明显抑制血小板衍生因子诱导的HSC合成与细胞外基质增加，减少细胞外基质在肝脏中的沉积，发挥抑制肝纤维化的作用。

1.5.3 清除自由基和抗脂质过氧化 自由基是机体氧化反应产生的有害化合物，具有强氧化性。当机体受有害物质损害时，可引起自由基的连锁反应，严重者可致细胞结构受到破坏，造成细胞功能丧失、基因突变甚至死亡。体内的抗氧化酶系统可清除自由基，在抗氧化酶系统中主要以SOD为代表，它可阻止自由基启动的脂质过氧化反应［18］。正常情况下，氧自由基反应和脂质过氧化反应处于协调与动态平衡状态，维持着体内许多生理生化反应和免疫反应。脂质过氧化反应是肝损伤发生的重要机制，张旭强等［20］研究表明，肝龙胶囊能降低肝损伤大鼠的血清ALT、AST、TG、TNF-α和肝组织中的 MDA 水平，提高肝组织中抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶和SOD活性。赵文玺等［23］研究发现，草苁蓉水萃取物可明显降低CCl4所致急性肝损伤小鼠的血清ALT、AST水平，减轻肝组织损伤，升高肝脏SOD、GSH水平，升高线粒体SOD，降低肝匀浆及线粒体MDA水平;提示BRAF能降低CCl4所致急性肝损伤小鼠的肝脏氧化应激，对肝损伤小鼠有保护作用。

1.6 改善免疫功能 肝脏不仅承担着人体重要的代谢、解毒和分泌功能，而且参与机体的正常免疫活动。细胞免疫在病毒性肝炎等肝病中发挥主导作用，尤其是T淋巴细胞介导的特异性免疫应答是造成免疫性肝损伤的重要机制［4］。TNF-α与肝重炎症、肝细胞再生等病理、生理过程密切相关，可直接对肝细胞造成损伤，所以检测患者的TNF-α水平可反映肝脏疾病的严重程度。黄静等［24］研究显示，霍山石斛多糖可抑制CCl4所致急性肝损伤小鼠的肝组织TNF-α产生，减轻炎症反应，对肝损伤小鼠有保护作用。王嫦鹤等［25］采用BCG、LPS诱导小鼠建立免疫性肝损伤模型，发现白术内酯Ⅰ可抑制肝损伤小鼠肝组织中的NO、诱导性一氧化氮合酶、TNF-α等炎症介质的释放或过强表达。

2 结语

现代医药学从基础到临床对肝损伤的病因、发病机制、发生及发展规律等研究得非常深入。中药以其简、便、验、廉的特色，在治疗肝损伤方面有着不可比拟的优势，但由于客观条件和各种原因，中药防治肝损伤的工作还存在一些薄弱环节。现阶段，药学工作对中药复方和中药提取物的研究较多，对动物的研究相对较多，而以人为实验对象的研究不够深入，这也影响中药防治肝损伤工作的发展和提高。为此，广大药学工作者正在不断创新，深入研究，为进一步提高肝损伤的防治水平，为肝病患者提供安全、有效、经济的治疗方法和方药作出努力。

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