阿德福韦酯致低钾型肾小管酸中毒1例报告

刘 丽，贾 斌，周静怡

(济南市第五人民医院250022)

患者男，56岁，因“四肢麻木伴乏力10 d”入住神经内科，疑诊“低钾性周期性麻痹”，经补钾、保肝、抑制胃酸等对症治疗，病情无好转，遂转入消化内科。患者1 a前开始出现髋关节、踝关节疼痛，于某省级医院就诊行腰椎CT检查提示腰椎退行性变，L3/L4椎间盘膨出，L4/L5椎间盘突出;四肢关节X线检查示双踝关节及双足骨质未见明显异常。考虑疼痛为椎间盘突出引起，给予止痛治疗，效果可。半年前患者因疼痛再次加重及骨盆活动受限，行腰椎及胸部CT检查示腰椎退行性变。再次给予止痛治疗，效果差。遂行骨盆CT平片检查，显示右股骨近端良性骨病变，内生软骨瘤可能大，双侧骶髂关节间隙变窄，故以“左股骨肿瘤”入住骨关节科，主要予安神、镇痛治疗，患者疼痛缓解不明显。3个月前患者再次因关节痛、乏力及恶心、呕吐就诊，骶髂关节CT平扫示右侧骶髂关节炎不排除;化验HLAB27阴性;自身抗体检测ANA、类风湿因子、C反应蛋白均阴性;全身骨骼ECT示脊柱多椎体、双侧多条肋骨、骨盆多部位骨代谢增高，考虑“多发性骨髓瘤致骨损害?多发骨转移?双侧肩关节、膝关节、踝关节病变”;尿免疫球蛋白K轻链、L轻链分别为15.20 、5.96 mg/L;骨髓穿刺未见明显异常;免疫球蛋白检测示β2微球蛋白2.77 mg/L。因化验血钾偏低，给予补钾治疗，效果差。患者诊断仍不明确，遂来我院就诊。入院后检查:尿素氮3.4 mmol/L，肌 酐 107 μmol/L，血 钾 2.9 mmol/L，血 钠131 mmol/L，血磷0.65 mmol/L，血钙 2.14 mmol/L，血葡萄糖6.2 mmol/L。血常规示中性粒细胞比率80.8%，血红蛋白118 g/L。铁蛋白、维生素 B12、叶酸、肝功能、甲状腺功能、肿瘤标志物、BNP、乙肝六项、梅毒抗体、艾滋病病毒抗体正常。尿常规:尿蛋白++，尿糖+。大便常规及潜血阴性。颅脑及肝胆CT检查示“左额叶高密度灶，肝内多发低密度灶”。胃镜示浅表性胃炎、反流性食管炎。给予补钾、保护胃黏膜治疗，效果不理想。追问病史，其有“慢性乙型病毒性肝炎”病史4 a，口服“阿德福韦酯10 mg/d”达3 a。服药达2 a时曾检测乙肝病毒低于检测下限，现停药约20 d。2011年5月15日查尿pH 5.0、尿蛋白+、尿糖+、潜血++、红细胞 +。2012年8月31日检查结果显示尿常规 pH 6.0、尿蛋白++、尿糖+、潜血阴性、尿微量白蛋白 ＞15 mg/mL。综合病史及以上检查化验结果，考虑患者为“低钾型肾小管酸中毒”，其原因可能为长期服用阿德福韦酯致肾脏损伤，导致肾小管回吸收障碍及钙、磷丢失。遂继续停用阿德福韦酯，口服磷酸钠盐补充磷、钙剂，静脉补充磷酸盐，口服补钾，给予骨化三醇胶丸罗盖全口服，降钙素止痛，效果尚可。

讨论:阿德福韦酯主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。该药的肾毒性常表现为肾小管坏死和间质纤维化，其机制被认为与位于肾小管基底膜上的阴离子转运蛋白对其特异性主动转运密切相关［1］。有实验［2］证实，阿德福韦酯与鼠有机阴离子转运蛋白有高亲和力，阴离子转运蛋白分布在肾小管上皮细胞基底膜侧，主要负责将血液中的有机阴离子(包括许多药物)转运至近端小管上皮细胞内，其表达与该药的细胞毒性相关。目前，阿德福韦酯因抗病毒效果好、耐药率低而得到广泛应用。多中心临床研究［3］证实，小剂量口服阿德福韦酯能安全、有效治疗中国HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。长期服用阿德福韦酯可致肾小管酸中毒，肾小管重吸收血钾、磷、尿酸等异常，表现为继发性Fanconi综合征，临床常见有骨痛、肌无力、低磷血症、低钾血症、肾性蛋白尿、肾性糖尿等表现［4～9］。近年研究［10］认为，血尿酸升高是肾脏病的独立危险因素，并可能是肾脏病的致病因素，长期口服阿德福韦酯尿酸异常的检出率约为10%。

本例患者因慢性乙型病毒性肝炎服用阿德福韦酯抗病毒治疗3 a后出现骨痛、肌无力症状，先后被疑诊为腰椎间盘突出、骨肿瘤、骨软骨瘤、多发性骨髓瘤、强直性脊柱炎，甚至精神性疾病。予常规实验室检查及基因检测、血清蛋白电泳、X线、CT、ECT、骨密度检查、骨髓穿刺等检查均未确诊，治疗效果欠佳，患者病情持续加重，生活质量严重下降。本例患者服药3 a，在服药达2 a时已出现骨痛、肌无力症状，但由于症状轻微，且实验室检查肾功能肌酐、尿素氮基本正常，而仅表现为尿酸的轻度降低，而导致一再延误治疗。提示在口服阿德福韦酯的患者中，检测肾功能并不能完全排除肾脏损害并发症的发生，还应注重肾小管功能的检测。该患者早期尿常规检查尿蛋白阳性，尿糖阳性，故尿常规检测仍有重要意义。有条件的医院取得患者同意应行肾脏穿刺检查，以获取病理学诊断依据。对于长期口服阿德福韦酯的慢性乙型病毒性肝炎患者，一旦确诊此症应立即停药，根据耐药基因检测调整抗病毒治疗药物。给予维生素D、钙剂、磷补充治疗，由于患者可能还合并阿德福韦酯的消化道不良反应，如恶心、呕吐、进食差等，临床需加大剂量并多途径补充。该患者给予静脉补充钠钾镁钙混合电解质溶液，口服骨化三醇胶丸、果糖二磷酸钠及补充钙剂治疗，症状有改善。

综上所述，对于应用阿德福韦酯进行抗乙肝病毒治疗的患者，应重视其药物不良反应，尤其肾脏损害。其表现可能为骨软化症、肌无力、低钾血症、低钙血症、低磷血症，甚至仅表现为尿常规检查的异常。

［1］Uwai Y，Ida H，Tsuji Y，et al.Renal transport of adefovir，cidofovir，and tenofovir by SLC22 family members(hOAT1，hOAT3，and hOCT2)［J］.Pharm Res，2007，24(4):811-815.

［2］刘眉，阳晓，余学清.有机阴离子转运蛋白在药物肾脏转运中的作用［J］.国际内科学杂志，2009，36(2):109-120.

［3］曾民德，茅益民，姚光弼，等.阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的中国慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心临床研究［J］.中华传染病杂志，2005，23(6):387-394.

［4］李玲，董光富，张晓，等.阿德福韦酯致Fanconi综合征和低磷性骨软化症并进行性肌无力1例［J］.南方医科大学学报，2011，31(11):1956-1957.

［5］孙晓方，张化冰，李新萍，等.阿德福韦酯导致低血磷性骨软化症一例并文献复习［J］.中华内科杂志，2011，50(9):754-757.

［6］田月杰，王金英，谢彦君，等.阿德福韦酯治疗乙肝致低血磷性骨软化症的现状分析［J］.中国药物警戒，2013，10(5):294-298.

［7］Girgis CM，Wong T，Ngu MC，et al.Hypophosphataemic osteomalacia in patients on adefovir dipivoxil［J］.J Clin Gastroenterol，2011，45(5):468-473.

［8］张秋子，王保平，李凤翱，等.小剂量阿德福韦酯致范可尼综合征3 例报告并文献复习［J］.山东医药，2013，53(2):89-91.

［9］王东，任安，叶山东.等.阿德福韦酯致 Fanconi综合征一例［J］.中华内科杂志，2011，50(11):971-972.

［10］顾生旺，赵兵，孙瑶瑶，等.不同剂量阿德福韦酯对肾功能影响的临床观察［J］.肝脏，2010，15(4):247-250.