培门冬酶治疗三例T细胞淋巴瘤病例报道并文献回顾

燕 玮，何晓薇，杨 威

0 引言

T细胞淋巴瘤(TCL)是一种来源于T淋巴细胞的恶性克隆增殖性疾病。TCL占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的5%～15%，地域差别较大[1]。近10年的资料表明，我国的TCL占NHL的34%，与日本相近，远高于欧美国家[2]。TCL临床治疗棘手，尚无统一的最佳治疗方法。NCCN指南对于大多数TCL推荐的一线治疗为临床试验，说明目前还没有统一的比较理想的治疗方案。并且TCL高表达多耐药基因，对蒽环类、长春新碱类化疗药物耐药，临床中应用CHOP方案化疗效果不理想[3]。左旋门冬酰胺酶(L-Asp)属于非P-gp蛋白外排的药物，是治疗急性淋巴细胞白血病及NHL的重要药物，已用于临床达30年之久，近年来在鼻型NK/T细胞淋巴瘤的治疗中发挥了卓越的功效。2010年NCCN指南中已推荐以L-Asp为基础的联合化疗作为治疗NK/T细胞淋巴瘤的一线方案[4]。由此可见，L-Asp独特的作用机制可能对其他类型的TCL同样有效，但是大肠杆菌来源的门冬酰胺酶过敏反应较多，可导致严重的并发症，限制了其应用。此时，培门冬酶即左旋门冬酰胺酶聚乙二醇轭合物应运而生，该药保持了L-Asp的生物活性，降低了外源性细菌蛋白质的免疫原性，同时在人体内的半衰期延长，增强了药物的疗效；无速发性免疫过敏反应，但不良反应与L-Asp相似[5-6]。在临床工作中，我们将培门冬酶试用于治疗非NK/T细胞型的T细胞淋巴瘤患者，现结合文献进行较为全面的讨论。

1 临床资料

1.1 病例1 患者，女，80岁，因“双下颌肿大伴发热2个月”于2013年7月12日入院。查体可见双下颌部可触及多组肿大淋巴结，最大直径可达8 cm，双侧颈部可触及肿大淋巴结，较大者直径3 cm，无压痛，活动度差。颈部增强CT显示双侧颈部、颌下、腋窝淋巴结肿大伴坏死，符合淋巴瘤。腹部增强CT显示脾大伴梗死、双侧腹股沟区及盆腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结。颈部淋巴结活检：血管免疫母性T细胞淋巴瘤。诊断：血管免疫母性T细胞淋巴瘤 Ⅲ期B组IPI评分4分。考虑患者年龄较大，入院时瘤负荷较大，于2013年7月17日行COP方案化疗，化疗后患者无明显不适，发热等症状逐渐好转，但淋巴结缩小不明显。2013年8月8日患者复诊化疗，与COP+培门冬酶方案化疗，化疗后患者淋巴结缩小明显。患者使用培门冬酶期间未出现肝功能异常、凝血异常等相关不良反应。化疗3个周期后患者入院评估病情，颈部淋巴结彩超显示，双侧颈部淋巴结可见，左侧较大者约0.9 cm×0.5 cm，右侧较大者约0.5 cm×0.4 cm。腹部增强CT显示脾脏较前减小、密度较前均匀。双侧腹股沟区淋巴结较前减小，腹膜后多发肿大淋巴结部分较前减小。患者无不适，精神状态好转，生活质量较高。疗效评价完全缓解(CR)。目前继续使用COP+培门冬酶化疗。

1.2 病例2 患者，男，45岁，因“乏力、左腋下肿块伴疼痛3个月”于2013年4月3日入院。PET-CT结果显示，左侧锁骨上区及左上臂近端前缘FDG高代谢结节，恶性可能性大。骨髓像回报可见淋巴瘤样细胞占1.2%。腋下淋巴结活检：外周T细胞性淋巴瘤。诊断：外周T细胞性淋巴瘤Ⅳ期A组IPI评分1分。2013年4月9日行CHOP+培门冬酶方案化疗。化疗后患者出现纤维蛋白原降低，对症治疗后好转。化疗6个周期后患者入院评估病情，腋下淋巴结彩超显示右腋下可见0.7 cm×0.5 cm淋巴结，左腋下未见明显肿大淋巴结。颈部增强CT显示左颈部小淋巴结。骨髓像回报：淋巴瘤细胞占0.5%。疗效评价部分缓解(PR)。目前随访中。

1.3 病例3 患者，男，19岁，因“咽部异物感1个月”于2012年10月24日入院。查体颈部及左锁骨上可触及3个肿大淋巴结，直径约2 cm。PET-CT显示鼻咽后壁、双侧口咽壁、双侧咽旁间隙、双颌下、颈部、双锁骨上区、前纵隔及上腹部肠系膜间隙多发FDG高代谢肿大淋巴结，符合淋巴瘤改变。骨髓像回报：可见瘤细胞占4.4%。左侧扁桃体活检：非霍奇金淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，考虑T淋巴母细胞性。诊断：T淋巴母性淋巴瘤Ⅳ期A组 IPI评分2分。2012年10月31日行E-CHOP+培门冬酶方案化疗。化疗后患者未出现相关副作用。完成3个周期化疗后，评估病情，颈部淋巴结彩超显示双侧颈部淋巴结可见，左侧较大者约1.4 cm×0.6 cm，右侧较大者约1.6 cm×0.6 cm。腹股沟淋巴结彩超显示双侧腹股沟区淋巴结可见，左侧较大者约0.9 cm×0.4 cm，右侧较大者约1.5 cm×0.4 cm。腹部增强CT显示上腹部肠系膜血管周围稍大淋巴结较前减小。骨髓像回报：未找到淋巴瘤细胞。疗效评价CR。目前已完成6个周期化疗，随访中。

1.4 病例4 患者，男，25岁，因“确诊非霍奇金淋巴瘤2年，复诊化疗”于2014年4月17日入院。2年前左腹股沟区多发肿块，鸡蛋黄大小，就诊于辽宁省肿瘤医院，术后病理提示非霍奇金淋巴瘤(T小细胞淋巴瘤)，北京友谊医院会诊病理明确为左腹股沟淋巴结非霍奇金T淋巴母性淋巴瘤。PET-CT检查提示左前上纵膈、双侧颈前、双侧颌下、左侧颈部、左侧耳旁、右侧腹股沟髂窝、左侧盆壁、腹膜后多组淋巴结增大，左侧脊柱旁胸膜增厚，肝脏脾脏肿大。给予E-CHOP方案化疗2个周期，治疗效果不佳，改为HyperCAVD方案化疗6个周期，浅表淋巴结明显缩小，复查PET-CT无明显异常，总体疗效CR。复查PET-CT提示部分淋巴结较前出现代谢活性，给予POMP方案维持化疗9个月。入院查体左颈部可触及肿大淋巴结，约2 cm×2 cm，活动性差，无压痛。锁骨上下区淋巴结彩超：左侧锁骨上区淋巴结可见，较大者约0.5 cm×0.4 cm,内呈低回声，CDFI可检出丰富血流信号。颈部淋巴结彩超：左侧颈部可见多个肿大淋巴结，较大者约2.6 cm×1.8 cm，内呈低回声，CDFI可检出丰富血流信号。右颈部淋巴结可见，较大者约1.4 cm×1.3 cm，内呈低回声。骨髓像回报：可见瘤细胞占8.0%。诊断：左腹股沟淋巴结非霍奇金T淋巴母性淋巴瘤Ⅳ期B组IPI评分1分(复发)。于2014年4月22日开始行ESHAP+培门冬酶治疗1个周期，2014年6月11日行ECHOP+培门冬酶方案化疗。化疗后患者出现肺部真菌感染，予抗真菌治疗后病情平稳。完成3个周期化疗后评估病情，颈部淋巴结显示双侧颈部淋巴结可见，左侧较大者约1.0 cm×0.4 cm，右侧较大者约0.5 cm×0.6 cm。骨髓像回报：未找到淋巴瘤细胞。疗效评价CR。目前继续使用ECHOP+培门冬酶方案化疗。

1.5 病例5 患者，男，16岁，因“确诊非霍奇金淋巴瘤4个月，复诊”于2013年7月29日入院。入院4个月前无意中发现双侧腹股沟肿物，无疼痛，就诊于辽宁省肿瘤医院，完善CT及淋巴结活检后，诊断为“非霍奇金淋巴瘤(T淋巴母细胞淋巴瘤)Ⅳ期B组IPI评分1分”。先后于辽宁省肿瘤医院行Hyper-CVAD化疗4次，化疗后未觉浅表淋巴结缩小。查体示耳后、枕骨下、颈部、腋下、腹股沟可触及多枚肿大浅表淋巴结，最大为左侧腋下约4 cm×5 cm，质硬，移动差，无压痛。胸部CT示纵隔、腋窝、颈部多发肿大淋巴结。肝胆脾彩超示肝门区可见少许肿大淋巴结，较大者约2.0 cm×0.9 cm，腹膜后可见多个肿大淋巴结，较大者11.0 cm×2.8 cm。骨髓像回报：未找到淋巴瘤细胞。诊断：非霍奇金淋巴瘤(T淋巴母细胞淋巴瘤)Ⅳ期B组IPI评分1分。于2014年8月02日行ECHOP+培门冬酶方案化疗。化疗后患者未出现相关副作用。6个周期后病情评估，全腹增强CT示腹膜后多发淋巴结肿大，与前片对比，扫描范围内腹膜后肿大淋巴结较前缩小。胸部增强CT示纵膈、左侧腋窝、颈部多发肿大淋巴结较前缩小。颈部淋巴结彩超示双侧颈部均可见多个肿大淋巴结，左侧较大者约1.0 cm×0.8 cm，右侧较大者约1.2 cm×1.5 cm，边界清，内呈低回声。腋下淋巴结彩超示,左腋下可见多个肿大淋巴结，较大者约1.8 cm×0.8 cm，边界清，内呈低回声。右腋下未见明显肿大淋巴结。疗效评价CR。目前已完成6个周期化疗，随访中。

2 讨论

TCL病例数量少而难于研究，针对基因的靶向治疗以及针对免疫表型的抗体治疗尚在研究中，其疗效和预后较B细胞淋巴瘤差[7]。B细胞淋巴瘤治疗中常用的CHOP方案对TCL疗效差；早期放疗可能有一定疗效，但复发率较高；有研究者认为，自体干细胞移植可以提高生存率，但在中国，费用及患者自身条件等问题限制了自体移植的应用。因此，积极寻找有效的化疗方案治疗TCL具有重要意义。

近年来，国内外陆续有研究表明，含L-Asp的化疗方案对NK/T细胞淋巴瘤有效。NK/T淋巴瘤细胞因不含门冬酰胺酶而不能合成门冬酰胺，依赖于血浆中的门冬酰胺进行蛋白质合成，L-Asp耗竭血浆门冬酰胺可抑制肿瘤蛋白质合成，从而抑制RNA和DNA合成，导致细胞“饥饿”死亡[8]。根据此理论，推测L-Asp对其他种类的T淋巴瘤也有显著疗效。近年来已有学者研究证实，L-Asp对外周T细胞淋巴瘤有确切疗效[9]，因此，L-Asp联合化疗药物可明显改善T细胞淋巴瘤患者的近期疗效和远期生存。但由于L-Asp易引起过敏反应，需要连续给药等因素，限制了该药在临床的应用。培门冬酶是L-Asp的聚乙二醇偶联化合物，降低了外源性细菌蛋白质的免疫原性，比L-Asp更加安全，即使对于应用L-Asp过敏者仍可继续应用培门冬酶，且作用时间较长，每周期仅需1 d应用该药，临床使用方便[10]。2009年经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在中国上市，其审批的适应证为儿童急性淋巴细胞白血病，但此3例患者病情较重，例1为Ⅲ期患者，但年龄偏大，入院时瘤负荷偏大，其他2例均为Ⅳ期患者，应用传统治疗方案，效果预计不理想，考虑培门冬酶的优越性，给予患者培门冬酶联合CHOP或改良CHOP方案治疗，3例患者均在短期内取得了良好的效果，并未发生严重的不良反应。

培门冬酶虽较L-Asp有明显优越性，但不良反应仍与L-Asp相似。在国内外均有报道应用L-Asp导致胰腺炎、肝功能异常、凝血异常、血栓等严重不良反应[11]。我科在应用L-Asp方面有着丰富经验，急性淋巴细胞白血病患者及淋巴瘤患者均未发生严重不良反应。预防不良反应的关键在于用药前令患者低脂甚至无脂饮食直至L-Asp代谢完全，这点对于胰腺炎的预防十分重要。另外，检测淀粉酶、肝功能及凝血五项也十分必要，及时发现指标异常，对症处置，可使患者平稳度过化疗期。此3例患者中仅有1例患者在用药期间发生了纤维蛋白原的降低，在对症补充后缓解，另2例患者无明显不良反应。我科尚有3例TCL患者正在应用培门冬酶联合化疗，尚未完成3个周期化疗，无评估数据，目前化疗顺利，无明显不良反应。

培门冬酶在白血病治疗方面报道较多，而在T细胞淋巴瘤(不包括NK/T细胞淋巴瘤)治疗方面报道较少。笔者查阅文献，仅发现国内报道2项临床研究，而国外尚未见报道。杨凯等[12]应用CHOP+培门冬酶治疗22例老年血管免疫母细胞淋巴瘤，同35例接受标准CHOP方案化疗患者相比，证实CHOP+培门冬酶联合化疗是安全、有效的治疗措施。平凌燕等[13]应用培门冬酶联合化疗治疗32例淋巴瘤患者，分析培门冬酶的安全性，其中NK/T细胞淋巴瘤22例，淋巴母细胞淋巴瘤10例，证实培门冬酶安全性良好，患者可耐受。

总之，通过临床实践与文献学习，结合目前TCL治疗的复杂多样性及疗效的不确定性，我们初步认为培门冬酶治疗TCL有效，不良反应较小，值得扩大样本量，推广到其他类型TCL中进一步研究。

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