来那度胺在血液和淋巴系统疾病治疗中的应用

沈 静，刘卓刚

0 引言

来那度胺(lenalidomide)是继沙利度胺之后的新一代免疫调节药物。来那度胺较沙利度胺具有更强的血管生成抑制能力和免疫调节作用，使胎儿畸形的发生率及周围神经病变的发病率更小，其他不良反应更少[1]。因此，来那度胺在治疗血液和淋巴系统疾病以及实体肿瘤方面有着更广泛的前景。FDA在2005年12月批准来那度胺用于骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗；在2006年6月批准该药应用于多发性骨髓瘤(MM)的治疗；2013年6月根据最新研究成果，批准此药用于进展的或治疗后复发的细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。由于来那度胺疗效高，不良反应小，在临床逐渐得到广泛应用。

1 药物作用机制

1.1 抗肿瘤细胞血管生成 血管的新生与恶性肿瘤的发生和发展有着密不可分的关系。血管内皮生长因子(VEGF)受体信号系统在肿瘤细胞血管的生长和存活中所起到的作用比在正常内皮细胞更强。研究发现，来那度胺不仅有抑制VEGF的能力，并且可抑制其受体生成。来那度胺能降低白介素6(IL-6)和VEGF的表达，并能阻断PI3K-Akt途径的激活，组织内皮细胞的迁徙，抑制血管的生成[2]，从而在抗肿瘤细胞血管生成方面起到更强的作用。

1.2 免疫调节作用 来那度胺不仅能促进原始T细胞的增殖，还能增加T淋巴细胞的免疫调节作用。它诱导CD28因子的酪氨酸磷酸化，并促进Th1细胞分泌更多的干扰素和IL-2。来那度胺可活化NK细胞，并使其数量增加，功能增强，进而能使NK细胞介导的抗体依赖细胞的细胞毒作用增强[3]，起到增强免疫调节作用。来那度胺能减少肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-6等炎性细胞因子的生成，促进外周血单核细胞分泌抗炎因子IL-10。研究显示，IL-6有促进瘤细胞增殖、抑制瘤细胞凋亡的作用。来那度胺通过抑制IL-6的分泌，促进瘤细胞凋亡[4]。

1.3 直接抗肿瘤作用 来那度胺可直接抑制肿瘤细胞增生及诱导异常细胞分解[5]。研究表明，来那度胺可抑制Burkitt淋巴瘤细胞系的生长，将细胞周期停止在G0～G1期。来那度胺还可增强TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)的作用，增加细胞表面诱导凋亡因子(Fas)介导的细胞凋亡，提高半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase-8)的活性，促使瘤细胞凋亡[6]，起到直接抗肿瘤的作用。

1.4 对骨髓瘤微环境的影响 来那度胺可调节骨髓微环境中的多种组分，从而杀伤肿瘤细胞[7]。它可降低αVβ3-整合素的水平，抑制骨的吸收。它虽不影响成熟的破骨细胞的数量，但对破骨细胞产生的B细胞活化因子(BAFF)和增生诱导配体有强烈的抑制作用。来那度胺同时可降低细胞表面粘附分子E-选择素、VCAM-1和ICAM-1的水平，从而抑制MM细胞和骨髓基质细胞之间的粘附[8-9]。

2 临床应用

2.1 多发性骨髓瘤(MM) MM的治疗是世界难题，特别是对于晚期、复发和耐药的患者尚无令人满意的治疗药物。由于免疫抑制剂来那度胺的出现，使MM的治疗有了较大进展。

2.1.1 单药方案 在来那度胺治疗复发/难治MM的Ⅰ期临床实验中，Richardson等[10]纳入27例接受过2种以上的其他药物治疗，但临床效果均不好的复发/难治性MM患者，选择不同剂量来那度胺(50、25、1、5 mg/d)进行治疗。实验结果显示，当使用25 mg/d的剂量时，25%的患者M蛋白降低了50%，而71%的患者降低了25%。并且不良反应较少，所以认为25 mg/d为最适宜剂量。Zangari等[11]报道了来那度胺治疗复发/难治MM的Ⅱ期临床实验。给予患者应用不同剂量的药物(25、50 mg/d，分别给予20、10 d)。结果显示，25 mg/d组40%的患者M蛋白降低>50%，推测1年总生存率(OS)为61%。而50 mg/d组缓解率仅为15%。数据显示，使用25 mg/d来那度胺时效果较好。

2.1.2 联合方案 来那度胺治疗复发/难治性MM的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，单纯使用来那度胺治疗未缓解者，加用地塞米松联合方案治疗后有29%得到缓解[12]。北美、欧洲和澳大利亚进行了来那度胺联合地塞米松治疗复发/难治MM的Ⅲ期随机对照试验(MM-009和MM-010)[13]。共纳入705例患者，随机口服来那度胺(25 mg)或安慰剂，同时口服40 mg地塞米松。结果显示总有效率(ORR)实验组(60.6%)高于对照组(21.9%)；完全缓解率(CR)实验组(15.0%)高于对照组(2.0%)；OS实验组(38个月)亦长于对照组(31.6个月)，其相关研究结果均有统计学意义。从上述试验结果可以看出，来那度胺联合地塞米松治疗复发/难治性MM在缓解率及总体生存率上有较好疗效。在2011年美国血液病学年会上发布了治疗初诊大于65岁MM患者的Ⅲ临床研究，使用MPR-R方案(马法兰M+泼尼松P+来那度胺R诱导后，再使用来那度胺维持治疗)。其结果与MPR和MP方案治疗高龄及高危且不适合移植的MM患者的疗效进行对比。结果显示MPR-R、MPR及MP此三种方案的无进展生存期(PFS)分别为31、15及12个月。三组的4年OS分别为69%、61%和58%。从实验数据可看出，MPR-R用药方案可明显延长患者PFS,同时使用来那度胺继续维持治疗可延长患者的OS。研究者还进行了MPR诱导实验的耐受性研究，结果显示患者对诱导治疗耐受性较好。

2.2 骨髓增生异常综合征(MDS) MDS患者染色体异常主要是以第5对染色体长臂间隙缺失较多见。近年来使用来那度胺治疗MDS取得了良好的效果。

2005年List等[14]应用不同剂量来那度胺(25 mg/d，28 d；10 mg/d，28 d和10 mg/d，21 d)治疗43例原发性MDS患者。结果显示，全部患者ORR为56%，62.5%的输血依赖的患者脱离了输血。其中25 mg/d，28 d组ORR为46%。10 mg/d，28 d组ORR为54%，10 mg/d，21 d组ORR为65%。染色体分组显示，5q-组ORR为83%，核型正常组为57%，其他染色体异常组为12%。由此发现5q-组的疗效更显著，且10 mg/d，21 d组疗效优于其他实验组。之后List等[15]对此组织了多中心非对照Ⅱ期临床试验(MDS003)，对148例输血依赖伴5q-的MDS进行治疗研究，发现73%的5q-者及49%的其他组织细胞学异常者可脱离输血。通过脱离输血率及细胞遗传学疗效的对比，再次验证了该药对伴5q-的低危或中危1-DMS患者有显著疗效。

Raza等[16]进行了多中心Ⅱ期临床试验(MDS002)，共纳入214例无5q-的MDS患者，接受来那度胺治疗后，结果显示，不再依赖输血者达26%，输血量减少15%的患者达17%。实验证明，来那度胺对不伴5q-的其他低、中危MDS患者也有效，其不足是疗效低，作用时间短，不如5q-患者疗效明显。因此，FDA批准来那度胺应用于5q-MDS的临床治疗。到目前为止，来那度胺是治疗5q-MDS有效的一线治疗药物。现推荐治疗起始剂量为10 mg/d，治疗周期28 d，连续给药。

2.3 淋巴瘤 淋巴瘤是血液淋巴系统较常见的恶性肿瘤，来那度胺的应用给淋巴瘤的治疗带来了新的方向。

2.3.1 霍奇金淋巴瘤 来那度胺可以调节某些免疫细胞和微环境中的某些细胞因子水平，如IL-10的产生等[17]。Fehniger等[18]对12例复发/难治性HL患者进行临床试验，发现使用来那度胺后客观缓解率为33%，总反应率可达到58%；Kuruvilla等[19]对14例复发/难治性HL患者进行临床试验，发现使用来那度胺后，客观缓解率为13%。Zagreb等[20]曾报道1例经典型霍奇金淋巴瘤，临床分期为Ⅱ期B，经来那度胺单药治疗后，患者肿瘤负荷明显降低，B症状消失，机体状况得到明显改善，未见明显血液毒性反应，并且患者耐受性良好，能够继续后续治疗。因此，Zagreb认为长期使用来那度胺治疗复发的霍奇金淋巴瘤，能够得到较好的效果。

2.3.2 套细胞淋巴瘤(MCL) MCL是较罕见的非霍奇金淋巴瘤。近些年研究发现来那度胺对该病有效。MCL-001是该药治疗MCL的多中心开放性研究，选择使用过利妥昔单抗、硼替佐米、米托蒽醌、环磷酰胺的MCL患者134例纳入研究。根据肌酐清除率(Ccr)选择不同剂量的来那度胺，Ccr≥60 mL/min的患者，25 mg/d；Ccr在30～60 mL/min的患者，10 mg/d，两组用药均21 d。结果显示，ORR为26%，CR为7%，中位缓解持续时间为16.6个月。表明来那度胺在治疗CML方面有较好的疗效。

2.4 慢性淋巴细胞性白血病 来那度胺单药治疗复发慢性淋巴细胞白血病疗效显著，研究显示ORR可达35%～50%[21]。Chen等[22]进行了一项来那度胺单药治疗初治慢性淋巴细胞白血病的临床研究，起始剂量为2.5 mg/d，21 d，28 d为1个周期，每周期递增2.5 mg，目标剂量为10 mg，ORR为56%。目前尚无明显的不良反应的报道。故Chen等认为，来那度胺可以作为一线药物治疗慢性淋巴细胞白血病，且耐受性良好。

2.5 伴骨髓化生的全身性骨髓纤维化(MMM) MMM是克隆性造血干细胞疾病。目前的姑息性治疗方法对于MMM的治疗缺乏理想效果。Trefferi等[23]发表了来那度胺单药治疗MMM的Ⅱ期研究结果。治疗方案规定来那度胺10 mg/d，共使用3～4个月，结果显示，贫血改善者占22%，血小板数目增加者占50%，脾缩小者占33%，可使血红蛋白水平低于100 g/L或依靠输血的部分患者恢复到血红蛋白正常。实验证明，使用来那度胺治疗MMM效果良好，可进一步扩大样本量验证其疗效和最佳剂量。

2.6 其他恶性血液系统疾病 目前发现其他血液系统恶性疾病，如原发性全身淀粉样病变、骨髓发育不良以及华氏巨球蛋白血症等，也可使用来那度胺治疗，且已取得一定疗效，并越来越多地用于和其他化疗药物的联合给药中，这为治疗血液淋巴系统疾病带来了新的前景。

3 药物不良反应及其治疗

3.1 中性粒细胞和(或)血小板减少 临床试验发现，80%的患者出现血液学毒性。在单独使用来那度胺治疗MM时，血液毒性发生率相对较低，仅有15%的患者出现3/4级中性粒细胞减少，由此原因引起发热的患者不足5%[24],同时3/4级血小板减少的发病率约为10%～15%[25]。而来那度胺联合其他化疗药物治疗会使血液学毒性发生率明显增高。在两项研究复发/难治性MM患者的Ⅲ期试验中，显示来那度胺和其他化疗药合并使用时，引起3/4级中性粒细胞减少的发生率为30%～40%[26]。用药期间可能出现中性粒细胞减少，在疗程的间歇期恢复到正常水平[27]。中性粒细胞和血小板减少发生原因可能是与骨髓抑制有关，但未得到相关试验证实。血液毒性不良反应的发生与剂量具有相关性，可通过降低剂量预防或降低风险。在使用来那度胺治疗时，应在治疗的头8周内，每周检查血常规，此后至少每月1次。当出现不良反应时，可降低患者药物剂量；当出现严重药物不良反应时，需中断用药，根据情况适当使用血液制品及生长因子等。FDA要求药物说明书以黑框警示其不良反应。

3.2 联合用药易发生动、静脉血栓 对于MM患者，单独给予来那度胺未明显增加动、静脉血栓的发生率(3%～5%)，然而与地塞米松或其他化疗药物联合使用时，深部静脉血栓和肺动脉栓塞的发病风险明显增加，尤其新诊断的患者更为明显(26%)，而复发患者的发生率较低(12%)。动、静脉血栓包括：深部静脉血栓，肺动脉血栓，心肌梗死及脑血管事件，严重时患者可出现突发死亡，因此，应用此药时密切关注血栓栓塞的症状和体征。目前发生这一风险与地塞米松的剂量呈正相关，但机制仍不明确，可能与血小板聚集和内皮细胞损伤有关[28-30]。现尚不清楚抗血小板药物和预防性抗凝剂与来那度胺联用能否降低动、静脉血栓栓塞的发生率。临床研究表明，华法林、阿司匹林或依诺肝素等抗凝药物的应用可降低血栓事件风险[31]。使用来那度胺时，如发生血栓事件，应立即停药，并开始抗凝治疗。对血栓的治疗，已使用阿司匹林的患者需改用低分子肝素(LMWH),应用LMWH预防的应增至治疗剂量[32]。当患者血栓及并发症得到控制，病情稳定时，可进行风险评估，再次以初始剂量给予来那度胺。在之后的治疗中，应持续给予抗凝治疗，在抗凝治疗6个月后，可重新使用预防剂量。

3.3 增加第二原发恶性肿瘤的风险 在来那度胺用于治疗新诊断或复发性MM患者的临床对照实验中，对新诊断的MM的患者进行了3项前瞻性随机对照试验，来那度胺组第二原发性恶性肿瘤发生率为7.9%，而安慰剂对照组发生率为2.8%，组间差异有统计学意义(P<0.001)。并且相关实验得出开始用来那度胺到诊断为第二原发恶性肿瘤的中位间隔时间为2年。新发恶性肿瘤包括：骨髓增生异常综合征、霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞白血病及非黑色素皮肤癌的实体肿瘤。经过2项多中心双盲试验分析显示，来那度胺联合高剂量地塞米松治疗与地塞米松单药治疗复发性MM患者相比，联合用药组第二肿瘤发生率高于单药组，但无统计学意义[33]。有资料显示，发生新的恶性肿瘤可能与化疗药物的使用、烷化剂的应用及其自身遗传易感性有关[34]。故临床医师在使用来那度胺治疗时，需对患者加强监测。

3.4 肝损伤 2013年5月6日《中国医药报》刊登了英国警示来那度胺的严重肝风险的相关报道，多项临床研究表明，用药后，1%～10%的患者出现转氨酶轻度升高。数据表明，药物性肝损伤与来那度胺可能有关，可信的证据为肝脏活检结果。学者对9例肝损伤患者进行了肝脏活检，6例发现了药物性肝损伤的组织学证据。故使用来那度胺治疗血液及淋巴系统疾病时，应定期进行肝脏相关检查。

3.5 胃肠道毒性 应用来那度胺时，胃肠道不良反应常有恶心、呕吐、腹泻和便秘等，但常为轻到中度。发生便秘或腹泻的患者，必须给予足够的液体的摄入。对腹泻患者，在排除活动性感染后可适当使用止泻药；出现便秘时，可食用高纤维饮食，必要时使用缓泻药。出现严重不良反应时，应药量减半或停药。

3.6 皮肤病变 来那度胺治疗可导致皮肤不良反应，包括皮疹、皮肤干燥和口腔黏膜萎缩。罕见且严重的并发症是中毒性表皮溶解症和Stevens-Johnson综合征[35]。轻度病变时暂停治疗，皮疹可自行消退。如出现顽固皮疹，可使用小剂量强的松治疗。出现3～4度皮肤不良反应，应在恢复后，来那度胺剂量减半重新开始治疗。

4 注意事项

使用来那度胺时需要注意：①来那度胺是第二代免疫抑制剂，其结构与沙利度胺相似，不能完全排除来那度胺致畸的风险，故禁用于怀孕及准备妊娠的妇女。如患者病情严重必须用药，用药前4周应采取避孕措施，如果患者怀孕，须立即停药。目前不能证明药物是否能从乳汁排泄，哺乳期妇女使用本药应停止哺乳，或停用本药。②使用该药可能出现血小板及中性粒细胞减少，故应用此药期间应定期检测血象变化。③由于来那度胺具有发生血栓的潜在可能，血栓高风险人群在使用过程中，要注意预防血栓发生，定期检查血栓相关项目。④该药主要通过肾脏排泄，老年肾功能低下及肾功能不全的患者，剂量选择时应特别注意。⑤在18岁以下患者并未进行大量临床试验研究，用药安全并未得到证实，慎用此药。⑥对已经发现对来那度胺及该药相关成分高敏感的患者，应禁用此药。

5 结语

综上所述，多个实验证明来那度胺是高效的抗肿瘤及免疫调节剂，且不良反应小、风险低，其使用拓宽了抗癌谱，并且可以与其他免疫抑制剂及抗肿瘤药物联合应用。虽然来那度胺广泛应用于临床，但其疗效并不完全肯定，尤其是与其他化疗药物联合使用时，出现的不良反应较多且严重，有些患者疾病缓解后再次复发，且复发时对此药应答减低，甚至部分患者出现耐药[36]。这就为科研人员及临床医生提出新的问题，需要在科学试验及临床应用中不断探索研究该药的新用途及新用法，解决来那度胺的不良反应及耐药问题，使该药在临床应用中发挥更大的作用。

参考文献：

[1] Shah Sr,Tran Tm.Lenalidomide in myelodysplastic syndrome and multiple myeloma[J].Drug,2007,67(13):1869-1881.

[2] Dregde K,Horsfall R,Robinson SP,et al.Orally administered lenalidomide(CC-5013)is anti-angiogenic in vivo and inhibits endothelial cell migration and Akt phosphorylation in vitro [J].Microvasc Res,2005,69(1-2):56-63.

[3] Kotal V,Goel S,Nischal S,et al.Mechanisms of action of lenalidomide in hematological malignancies[J].J Hematol Oncol,2009,2(36):1-10.

[4] Ferrajoli A,Lee BN,Schlette EJ,et al.Lenalidomideinducescomplete and partial remissions in patients with replapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia[J].Blood,2008,111(11):5291-5297.

[5] Verhelle D,Corral LG,Wong K,et al.Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cell while expanding normal CD34+progenitor cells[J].Cancer Res,2007,67(2):746-755.

[6] Anderson Kc.Lenalidomide and thalidomide:mechanisms of action-similarities and differences[J].Semin Hematol,2005,42(4 Suppl 4):s3-s8.

[7] Vallet S,Palumbo A,Raje N,et al.Thalidomide and lenalidomide:Mechanism-based potential drug combinations[J].Leuk Lymphoma,2008,49(7):1238-1245.

[8] Breitkreutz I,Raab MS,Vallet S,et al.Lenalidomide inhibits osteoclastogenesis,survival factors and bone-remodeling markers in multiple myeloma[J].Leukemia,2008,22(10):1925-1932.

[9] Geitz H,Handt S,Zwingenberger K.Thalidomide selectively modulates the density of cell surface molecules involved in the adhesion cascade[J].Immunopharmacology,1996,31(2-3):212-221.

[10]Richardson PG,Schlossman RL,Weller E,et al.Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma[J].Blood,2002,100(9):3063-3067.

[11]Zangarl M,Barlogie B,Jacobson J,et al.Revimid 25mg(REV25)*20 vs 50mg(REV50)*10q 28days withbridging of 5mg *10 vs 10mg *5 as post-transplant salvage therapy for multiple myeloma(MM)[J].Blood,2003,102(11):1.

[12]Richardson PG，Mitsiades CS,Laubach J,et al.Lenalidomide in multiple myeloma:an evidence-based review of its role in therapy[J].Core Evid,2010,4(2):215-245.

[13]Dimopoulos MA,Chen C,Spencer A,et al.Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM010 phase Ⅲ trials of lenalidomide plus dexamethasone in patient with relapsed or refractory multiple myeloma[J].Leukemia,2009,23(11):2147-2152.

[14]List AF,Kurtin S,Roe DJ,et al.Efficacy of lenalidomide in myelodysplasticsyndromes[J].N Engl J Med,2005,352(6):549-557.

[15]List A,Dewald G,Bennett J,et al.Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion[J].N Engl J Med,2006,355(3):1456-1465.

[16]Raza A,James A,Reeves EF,et al.Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent,low-risk,and intermediate-a risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q[J].Blood,2008,111(4):86-93.

[17]Chanan-Khan AA,Cheson BD.Lenalidomide for the treatment of B-cell malignancies[J].J Clin Oncol,2008,26(9):1544-1552.

[18]Fehniger T,Larson S,Trinkaus K,et al.A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma[J].Blood,2011,118(19):5119-5125.

[19]Kuruvilla J,Taylor D,Wang L,et al.PhaseⅡ trial of lenalidomide in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma[J].ASHAnnu Meet Abstr,2008,112:3052.

[20]Mandac I,Kolonic SO.Lenalidomide induced good clinical response in a patient with multiple relapsed and refractory Hodgkin′s lymphoma [J].J Hematol Oncol,2010,3(20):1-3.

[21]Ferrajoji A,Lee BN,Schlette EJ,et al.Lenalidomide induces complete and partial remississions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia[J].Blood,2008,111(11):5291-5297.

[22]Chen Cl,Bergsagel PL,Paul H,et al.Single-agent lenalidomide in the treatment of previously untreated chronic lymphocytic leukemia[J].J Clin Oncol,2011,29(9):1175-1181.

[23]Tefferi A,Cortes J,Verstovsek S,et al.Lenalidomide therapy in myelofibrosis with myeloid metaplasia[J].Blood,2006,108(4):1158-1164.

[24]Hussein Ma.lenalidomide:patient management strategies[J].Semin Hematol,2005,42(Suppl 4):S22-S25.

[25]Ravi V.Treatment-related adverse events in patients with relapsed/refractory multiple myeloma[J/OL].[2001-11-07].

[26]Dimopoulos Ma,Chen C,Spencer A,et al.Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase Ⅲ trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients relapsed/refractory multiple myeloma[J].Leukemia,2009,23(11):2147-2152.

[27]Palumbo A,Falco P,Corradini P,et al.Malphalan,prednisone and lenalidomide for newly diagnosed myeloma:kinetices of neutropenia/trompocytopenia and time to event results[J].Haematolofica,2008,93(Suppl 1):96.

[28]Hussein Ma,Karam Ma,Brand C,et al.Doxil(D),vincristine(V),reduced frequency dexamethasone(d)and Revlimid(R)(DVd-R)a phase Ⅰ/Ⅱ trial in advanced relapsed/refractory multiple myeloma(Rmm)patients[J].Blood,2004,104(11):63a-64a.

[29]Palumbo A,Rajkumar SV,Dimopoulos MA,et al.Prevention of thalidomide-lenalidomide associated thrombosis in myeloma[J].Leukemia,2008,22(2):414-423.

[30]Palumbo A,Freeman J,Weiss L,et al.The clinical safety of lenalidomide in multiple myeloma and myelodysplasticsyndromes[J].Expert Opin Drug Saf,2012,11(1):107-120.

[31]Menon SP,Rajkumar SV,Lacy M,et al.Thromboembolic events with lenalidomide-based therapy for multiple myeloma[J].Cancer,2008,112(7):1522-1528.

[32]Palumbo A,Dimopoulos M,San Miguel J,et al.Lenalidomide in combination with mteloma[J].Blood Rev,2009,23(2):87-93.

[33]FDA.Safety review update of cancer drug revlimid(lenalidomide)and risk of developing new types of malignancies[EB/O][2012-05-07].

[34]Morton L,Curtis Re,Linet Ms,et al.Second malignancy risks after non-Hodgkin′s lymphoma and chronic lymphocytic leukemia:differences by lymphoma subtype[J].J Clin Oncol,2010,28(33):4935-4944.

[35]Palumbo A,Facon T,Sonneveld P,et al.Thalidomide for treatment of multiple myrloma:10 years later [J].Blood,2008,111(8):3968-3977.

[36]Gretz Ma,Kumar S,Lacy Mq,et al.Srem cell transplantation in multiple myeloma:impact of response failure thalidomide or lenadomide induction[J].Blood,2010,115(12):2348-2353.