血浆同型半胱氨酸水平与冠状动脉慢血流现象的相关性分析

赵 明，张红斌，张 巍，杨建国

(沧州市中心医院，河北沧州061001)

1972年，Tambe等［1］首先报道了冠状动脉(冠脉)慢血流(CSF)现象，但至今其发生机制仍不明确。近年来血浆同型半胱氨酸(Hcy)在冠心病发生发展中的作用已逐渐得到认可，但对Hcy与CSF相关性的研究甚少。2012年1月～2013年1月，我们观察了CSF患者血浆Hcy水平变化，现分析Hcy与CSF的相关性，旨在为CSF发生机制的研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象为116例同期因胸痛就诊于我院的患者，其中男78例，女38例，年龄42～65(55.8 ±7.5)岁。均排除外伤、心肌病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、心功能不全、贫血、急慢性感染、肿瘤、肝肾功能不全、免疫系统疾病，叶酸、维生素B12、维生素B60缺乏，院外长期服用他汀类药物、钙通道阻滞剂、曲美他汀及尼可地尔等药物者。116例患者均经右侧桡动脉行选择性左右冠脉造影(CAG):采用德国西门子ARTIS ZEE FLOOR导管机以30帧/s速度采集图像，Gibson方法［2］记录TIMI帧数，左前降支TIMI帧数除以1.70得出校正的TIMI帧数(CTFC)。CTFC大于正常冠状动脉血流速度2个标准差(即CTFC大于27帧)定为CSF。造影结果由2名具备丰富介入经验的医师判读。造影前均未服用硝酸甘油及钙通道阻滞剂等影响冠脉血流的影物。结果CAG提示CSF56例(CSF组)，男38例，女 18 例，年龄 42～61(54.2 ±6.9)岁;无慢血流者60例(对照组)，其中男40例，女20例，年龄44～65(55.6±8.1)岁。两组冠脉均未见狭窄，其吸烟史、年龄、性别比例、体质量、血压、血糖、血脂、肝肾功能等一般临床资料无统计学差异。

1.2 血浆Hcy水平检测 CAG后于清晨空腹抽取肘静脉血5 mL，将血标本置入抗凝试管，以3 000 r/min离心10 min，分离血清，-80℃保存待测，采用高效液相色谱法测定 Hcy水平(正常值5～15 μmol/L)。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0软件包进行统计学分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

CSF组与对照组 Hcy水平分别为(17.5±4.2)、(10.7 ±3.6)μmol/L;CSF 组明显高于对照组，P ＜0.05。

3 讨论

CSF现象是指除外严重的冠状动脉狭窄、痉挛、扩张，气体栓塞，溶栓治疗后，心脏瓣膜病，心肌病等因素所致的冠脉血流减慢，冠脉造影中未见明显冠脉狭窄而冠脉血流灌注明显延迟的现象［3］。有报道，疑似心绞痛患者中 CSF者所占比例达5.5%［4］。Beltrame等［5］研究发现，CSF者虽无明显冠脉机械性狭窄，但部分患者仍可能出现心肌缺血、急性冠脉综合征(ACS)，严重者甚至可导致急性心肌梗死(AMI)。早在1972年Tambe就对冠脉慢血流有所报道，但其病因至今仍未完全明确，可能的机制包括内皮及血管舒缩功能紊乱，微脉管功能障碍，冠状动脉粥样硬化的早期表现，炎症反应及血小板功能和形态异常［3，6，7］。

1976年，Wilcken等［8］首次提出高 Hcy血症是心血管疾病的危险因素，Hcy水平升高最早被认为是冠心病的风险因子，后期被认定为血栓栓塞的独立风险因素，且高Hcy血症被认为在动脉粥样硬化和冠心病的早期发生中扮演着重要角色［9］;Hcy升高是静脉血栓、新发生的中风及流产的独立预测因子［10］。一项Meta分析结果显示:血浆Hcy水平与血管病的危险性间存在一定的剂量相关性，血浆Hcy每升高3 μmol/L，缺血性心脏病发病率增加11%，中风发生率增加19%［11］。近期国内有报道指出，冠心病患者血Hcy随冠脉病变程度及病变血管支数的增加呈升高趋势，呈正相关［12］。Ankrah等［13］对120名受试者进行SPECT检查，发现冠心病患者血浆Hcy水平与心肌灌注异常的存在及程度相关，尤其存在多风险因素及多血管病变者升高明显。El Oudi等［14］对122例 ACS患者进行研究发现，冠脉三支病变患者较单、双支病变者Hcy水平升高更明显，提示Hcy水平与冠脉病变严重程度存在正相关，可通过血Hcy水平检测对ACS患者的冠脉病变程度进行评价。Retterstol等［15］对247例早期心梗患者进行了10年的血浆Hcy的观察，发现Hcy升高者病死率明显升高，其认为Hcy水平可作为心脏病病死率的独立预测因子。对于高Hcy如何发挥作用，国内外学者亦进行了大量的研究，证实Hcy水平升高可诱发高氧化应激反应［16］，使氧自由基产生增加，抑制一氧化氮(NO)合成酶，使NO产生减少，血管内皮功能严重受损［17］;可诱导细胞周期蛋白D和A的表达，刺激血管平滑肌增生，使血管阻力增加［9］;血液处于高凝状态，并引发血小板聚集增加，从而促进血栓形成;可使低密度脂蛋白自身氧化增强，对NO合成和凝血酶调节蛋白的活性造成影响，致使内皮功能进一步受损［18］。

研究认为，Hcy升高在CSF的发病中扮演重要角色，是 CSF 的独立预测因子［19］。Tanriverdi等［20］研究显示CSF患者肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能明显减低，过氧化物歧化酶和丙二醛活性增强，还原型谷胱甘肽减少，说明高Hcy导致的高氧化应激反应可能在CSF的发生发展过程中起重要作用。Evrengul等［21］发现，CSF患者幽门螺杆菌(HP)感染率较冠脉血流正常者明显升高，其认为HP感染患者存在叶酸吸收障碍，导致Hcy水平升高，而高Hcy血症可损伤血管内皮功能，使其抗氧化能力减弱，抑制NO合成酶，使得NO生成减少，是造成 CSF的重要原因。Yurtas等［22］报道，运动试验后41例CSF者中17例出现心绞痛症状，18例心电图ST段压低，有以上表现者Hcy升高更加明显，而同时出现以上两种表现者Hcy水平最高，提示CSF可能是冠状动脉粥样硬化的早期表现;同时其可能参与了CSF的病理过程。本研究结果显示，CSF组Hcy水平明显高于对照组，与上述研究相符，提示Hcy水平升高可能是CSF的早期表现。Hcy可能通过高氧化应激反应，损伤血管内皮功能，增加细胞黏附，激活炎症通路促进血小板聚集等一系列作用影响冠脉血流。有效降低血Hcy水平可能会改善CSF患者的冠脉血流灌注。

［1］Tambe AA，Demany MA，Zimmerman HA，et al.Angian pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries-a new angiographic finding［J］.Am Heart J，1972，84(1):66-71.

［2］Gibson CM，Cannon CP，Daley WL，et al.TIMI frame count:a quantitative method of assessing coronary artery flow［J］.Circulation，1996，93(5):879-888.

［3］李军，马长生.冠状动脉慢血流现象的研究进展［J］.心血管病学进展，2010，31(3):356-359.

［4］Hawkins BM，Stavrakis S，Rousan TA，et al.Coronary slow flow:Prevalence and clinical correlations［J］.Circ J，2012，76(4):936-942.

［5］Beltrame JF，Limaye SB，Horowitz JD.The coronary slow flow phenomenon:a new coronary microvascular discorder［J］.Cardiology，2002，97(4):197-202.

［6］王广.同型半胱氨酸促进冠状动脉粥样硬化—新视角、新洞察［J］.山东医药，2011，51(36):3-4.

［7］Kim BS，Kim HJ，Han SW，et al.Slow coronary flow is related to increased carotid intima-media thickness but not pulse wave Velocity［J］.Korean Circ J，2011，41(11):666-670.

［8］Wilcken DE，Wilcken B.The pathogenesis of coronary artery disease.A possible role for methionine metabolism［J］.J Clin Invest，1976，57(4):1079-1082.

［9］Naghshtabrizi B，Shakerian F，Hajilooi M，et al.Plasma homocysteine level and its genotypes as a risk factor for coronary artery disease in patients undergoing coronary angiography［J］.J Cardiovasc Dis Res，2012，3(4):276-279.

［10］Aronow WS，Ahn C，Gutstein H.Increased plasma homocysteine is an independent predictor of new atherothrombotic brain infarction in older person［J］.Am J Cardiol，2000，86(5):585-586.

［11］Homocysteine Studies Collaboration.Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke:a meta-analysis［J］.JAMA，2002，288(16):2015-2022.

［12］黄文蔚，陈志强.冠心病患者血清Hcy、Lp-a，UA水平变化及意义［J］.山东医药，2013，53(3):63-65.

［13］Ankrah A，Buscombe J，Sathekge MM.Association between plasma homocysteine and myocardial SPECT abnormalities in patients referred for suspected myocardial ischaemia［J］.Cardiovasc J Afr，2012，23(6):313-317.

［14］El Oudi M，Bouguerra C，Aouni Z，et al.Homocysteine and inflammatory biomarkers plasma levels，and severity of acute coronary syndrome［J］.Ann Biol Clin(Paris)，2011，69(2):175-180.

［15］Retterstol L，Paus B，Bohn M，et al.Plasma total homocysteine levels and prognosis in patients with previous premature myocardial infarction:a 10-year follow-up study［J］.J Intern Med，2003，253(3):284-292.

［16］Hoffman M.Hypothesis:Hyperhomocysteinemia is an indicator of oxidant stress［J］.Med Hypotheses，2011，77(6):1088-1093.

［17］Kim CS，Kim YR，Naqvi A，et al.Homocysteine promotes human endothelial cell dysfunction via site-specific epigenetic regulation of p66shc［J］.Cardiovasc Res，2011，92(3):466-475.

［18］Nakbi A，Koubaa N，Ben Hamda K，et al.Association between oxidative stress parameters and inflammation markers according to the gravity of the acute coronary syndrome［J］.Tunis Med，2011，89(7):621-626.

［19］Yucel H，Ozaydin M，Dogan A，et al.Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine，nitric oxide and homocysteine in patients with slow coronary flow［J］.Scand J Clin Lab Invest，2012，72(6):495-500.

［20］Tanriverdi H，Evrengul H，Enli Y，et al.Effect of homocysteine induced oxidative stress on endothelial function in coronary slowflow［J］.Cardiology，2007，107(4):313-320.

［21］Evrengul H，Tanriverdi H，Kuru O，et al.Elevated homocysteine levels in patients with slow coronary flow:relationship with Helicobacter pylori infection［J］.Helicobacter，2007，12(4):298-305.

［22］Yurtdaş M，Özcan IT，Seyis AS，et al.Plasma homocysteine is associated with ischemic findings without organic stenosis in patients with slow coronary flow［J］.J Cardiol，2013，61(2):138-143.