伊立替康、米托蒽醌、地塞米松联合放疗治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的临床观察

邹 华 谢家印 余 娴 彭 韬

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤(nasal NK/T-cell lymphoma)是1类侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)，大多数患者诊断本病时肿瘤局限于鼻腔或直接侵犯邻近组织，较少有区域淋巴结侵犯或远处转移，多为临床Ⅰ、Ⅱ期[1]。本院对20例初治鼻腔NK/T 细胞淋巴瘤ⅠE～ⅡE 期患者采用伊立替康+米托蒽醌+地塞米松方案化疗联合三维适形调强放疗治疗，取得一定的经验，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2007年1月至2009年12月于本院进行治疗的20例初治鼻腔NK/T细胞淋巴瘤ⅠE～ ⅡE 期患者为研究对象，其中男性14例，女性6例；年龄33～76岁，平均52岁；均经病理检查及免疫组化证实为NK/ T 细胞淋巴瘤,骨髓检查无肿瘤浸润；既往无恶性肿瘤及头颈部放疗史。所有患者采用Ann Arbor分期,ⅠE 期13例(其中8例病变局限于鼻腔,5例病变范围超出鼻腔),ⅡE 期7例。副鼻窦受侵5例,鼻咽部受侵1例,口咽受侵1例,伴病变同侧颈淋巴结肿大5例,乳酸脱氢酶升高5例,伴全身B 症状者6例。20例患者无心肺肝肾并发疾病，无放化疗禁忌证，血常规、肝肾功、心电图基本正常。

1.2 治疗方法

化疗采用伊立替康+米托蒽醌+地塞米松方案(伊立替康25 mg/m2静脉滴注，d1-2；米托蒽醌8 mg/m2静脉滴注，d3；地塞米松40 mg/d静脉滴注，d1-3),21天为1个化疗周期。放疗采用三维适形调强技术,大体肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)包括影像学检查等发现的原发肿瘤及受累淋巴结。ⅠE期肿瘤局限于鼻腔者,临床靶区(clinic target volume,CTV)包括颅底、双侧鼻腔、患侧上颌窦、筛窦、蝶窦、鼻咽；对病变超出上述范围的ⅠE、ⅡE期患者,CTV根据肿瘤侵犯的情况适当外扩,另外包括口咽及咽旁间隙、颌下淋巴结、颏下淋巴结及双颈、锁骨上淋巴结区域。计划靶区(planning target volume,PTV) 以CTV适当外扩0.3 cm,计划肿瘤靶区(planning gross tumor volume，PGTV) 以GTV 适当外扩0.5 cm。肿瘤照射剂量:PGTV 56 Gy/28次,PTV 50 Gy/25次。照射采用6MVX线常规分割外照射,2 Gy/次,每周5次。放疗同步治疗于第1周期化疗时开始,共完成化疗2～4个周期，平均3周期。

1.3 评价标准

早期治疗反应采用WHO评价标准，临床疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，有效率为CR+PR。急性放射性不良反应参照急性放射反应评分标准RTOG/EORT C(1992)评级。

1.4 统计学方法

生存时间定义为从开始治疗至患者死亡的时间；无进展生存时间定义为从开始治疗至肿瘤进展的时间。治疗有效率(ORR)及不良反应发生率为计数资料，进行卡方检验，软件包为SPSS16.0。

2 结果

2.1 疗效及临床获益

近期疗效:CR 17例(85%)，PR 2例(10%),2SD 1例(5%)，无PD病例，ORR 95%。远期疗效：随访36个月,3年总生存(OS)率和无进展生存(PFS)率分别为90%和80%。

2.2 不良反应

20例患者均完成放化疗同步治疗。14例(70%)如期完成放疗；6例(30%)由于不良反应而暂停放疗,其中3例暂停1～ 3 d,2例暂停4～ 7 d,1例暂停7 d 以上。同步放化疗过程中，20例患者中13例(65%)出现1 级中性粒细胞减少症,4例(20%)因发生2 ～ 4级粒细胞减少症而暂停放疗；14例(70%)出现1～ 3 级鼻腔及口咽部黏膜反应,1例(10%)因4级鼻腔及口腔黏膜反应而暂停放疗；7例(35%)出现1～ 2级消化道反应,无3～ 4级消化道反应及其所致的放疗暂停；7例(35%)出现1～ 3 级血小板减少症,1例(5%)出现4级血小板减少症暂停放疗；12例(60%)出现1 级放射性皮肤反应，5例(25%)出现2～3级放射性皮肤反应,无4级放射性皮肤反应。

3 讨论

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤(nasal NK/T-cell lymphoma)是一类以血管中心性病变及凝固性坏死为主要病理特征的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，该病的发生与EB病毒感染高度相关[2]。发病人群以中年男性多见。2011年Lugano国际淋巴瘤大会上报道其国内发病率占淋巴瘤的6%，远高于欧美国家。2001年，WHO将其更名为结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤大部分来源于NK细胞，部分病例来源于NK样T细胞。在我国以NK/T细胞来源的鼻腔淋巴瘤更多见。临床表现为鼻腔肿瘤肉芽肿性坏死性改变引起的相应全身和局部症状和体征，具有病程进展较快、对化疗不敏感、晚期预后差等特点，其临床特点和预后与其他各种淋巴瘤有很大区别。

多数学者认为对于早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者行单纯放疗是非常有效的治疗方式[3]。放射治疗后局部控制率是鼻腔NK/T预后的重要因素。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的放疗靶区设野采用鼻腔局部扩大野比不扩野对预后有优势，大于50 Gy的放疗剂量更有获益[4]。本组病例肿瘤照射剂量:PGTV 56 Gy,PTV 50 Gy，治疗效果好，鼻腔及口咽部放射性反应可耐受。

Ko 等[5]的研究显示,单纯放疗的早期患者有25%出现全身复发,10%出现局部复发。鉴于鼻腔NK/T细胞淋巴瘤易复发和远处转移，合理的化疗仍有必要。多数文献报道，传统的以蒽环类为基础的化疗方案对鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的疗效较差，且单纯化疗疗效差，采用放疗为主的综合治疗无论是对提高近期疗效还是远期生存来说都是较适宜的一项治疗模式[6]。目前比较统一的认识，主张对ⅠE/ⅡE期患者采取以放射治疗为主的治疗策略为宜，但在放疗基础上加入化疗未见提高远期生存率[7]。同步放化疗是否能进一步提高疗效并减少复发值得探讨。

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤对常规化疗药物抗拒，可能与鼻腔淋巴瘤p53基因突变和多药耐药基因表达有关[8]。伊立替康是半合成喜树碱的衍生物,在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38。本药及其代谢产物SN-38 能特异性抑制DNA 扑异构酶,诱导单链DNA损伤,阻断DNA 复制,从而产生抗肿瘤效应；SN-38 的生物活性更强。伊立替康抗肿瘤作用不受P-糖蛋白介导的多药耐药(MDR) 的影响。有研究表明:DNA 扑异构酶抑制剂伊立替康与米托蒽醌联合应用,其抗肿瘤作用有协同作用。另外，地塞米松为细胞周期非特异性药物，可引起淋巴瘤细胞核破裂、细胞解体。国内外学者报道伊立替康对难治性NHL有明显疗效[9]。吴晓雄等[10]应用伊立替康联合米托恩醌治疗难治复发非霍奇金淋巴瘤(NHL)总有效率为71.4%。但对结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗尚未见报道。

黄慧强等[11]采用EPOCH方案加侵犯野放疗治疗初治T或NK/T细胞淋巴瘤，ORR为60.6%(20/33)，CR率45.5%(15/33)，病灶局限在鼻腔的患者CR率可达到57.7%(15/26)，化疗后3年PFS率和OS率分别为53.6%和69%。加受累野放疗后CR率和3年OS率均达到75%。周晓娟等[12]对36例初治鼻腔NK/ T 细胞淋巴瘤ⅠE～ⅡE期患者采用放化疗同步治疗,化疗采用CHOP方案,共化疗3～ 6个周期，CR 31例(86.1%),2PR 4例(11.1%)；5年总生存率和无进展生存率分别为82.0%和63.2%，其中12例(33.3%)由于不良反应严重而暂停放疗。潘耀柱等[13]对24例初治患者选用改良VDLP方案平均接受3.5个周期化疗，病灶局限的患者，化疗后加用侵犯野放疗，总有效率70.8%，CR 62.5%,PR 8.3%，全组预期3年生存率为66.7%；主要不良反应为骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少占25%。本组应用伊立替康+米托蒽醌+地塞米松方案化疗联合三维适形调强放疗治疗，近期疗效可，不良反应可耐受，值得进一步研究。

[1] Vose J，Armitage J，Weisenburger D，et al.International peripheral T cell and natural killer/T cell lymphoma study:pathology findings and clinical outcomes〔J〕.J Clin Oncol，2008,26(25):4124-4130.

[2] Miyazato H,2Nakatsuka S,Dong Z,et al.NK-cell related neoplasms in Osaka,Japan 〔J〕.Am J Hematol,2004,76(3):230-235.

[3] Huang MJ，Jiang Y，Liu WP，et al.Early or up-front radio therapy Improved survival of localized extra nodal NK /T-Cell lymphoma，nasal-type in the upper aero digestive tract〔J〕.Int J Radiat Oncol BiolPhys，2008，70(1):166-174.

[4] Isobe K,Uno T,Tamaru J,et al.Extra nodal natural killer/T-cell lymphoma,nasal type:the significance of radio therapeutic parameters〔J〕.Cancer,2006，106(3):609-615.

[5] KO YH,REE HJ,KIM WS,et al.Clinicopathologic and genotypic study of extranodalnasal type natural killer/T-cell lymphoma and natural killer precursor lymphoma among Koreans 〔J〕.Cancer，2000,89(10):2106-2116.

[6] 阮寒光，邬 蒙.鼻腔NK/T细胞淋巴瘤60例临床治疗和预后分析〔J〕.实用癌症杂志,2009,24(3):291-293.

[7] Li YX,Yao B,Jin J,et al.Radiotherapy as primary treatment for stageⅠ(E) and Ⅱ(E) nasal natural killer/T-cell lymphoma〔J〕.J Clin Oncol,2006,24(1):181-189.

[8] 陈 东,王纾宜,李诗敏，等.鼻腔鼻窦原发性非霍奇金淋巴瘤CD56表达与EBV 感染的相关性研究〔J〕.中国眼耳鼻喉科杂志,2006，6(3):152-154.

[9] Niitsu N,Kohori M,Higashihara M.Phase study of the irinotecan (CPT- 11),mitox antrone and dexamethasone regimen in elderly patients with relapsed or refractory peripheral T- cell lymphoma〔J〕.Cancer Sci,2007,98(1):109-112.

[10] 吴晓雄，曹永彬，刘周阳，等.伊立替康联合米托恩醌治疗难治/复发性非霍奇金淋巴瘤的疗效观察〔J〕.临床血液学杂志，2009，22(4)：366-367.

[11] 王潇潇，黄慧强.结外 NK/T 细胞淋巴瘤治疗新进展〔J〕.实用医院临床杂志,2011,8(4):24-27.

[12] 周晓娟,王 瑾,许 峰，等.放、化疗同步治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤36例〔J〕.重庆医学,2011,40 (16):1593-1595.

[13] 潘耀柱，白 海，王存邦，等.改良VDLP方案治疗NK/T细胞淋巴瘤的临床观察〔J〕.中华肿瘤防治杂志,2011,18(18):1487-1488.