磁性介孔二氧化硅微球的研究及应用进展

郑 杨，姜 诚，韩德艳

（湖北师范学院化学化工学院 污染物分析与资源化技术湖北省重点实验室，湖北 黄石435002）

磁性介孔二氧化硅新型纳米复合材料的结构可在微观、介观和宏观上进行调控，从而使其在靶向药物、生物富集与分离、磁热疗、固定化酶、大分子催化、吸附分离等领域有着巨大的应用前景［1－3］，受到了众多科学研究者的关注［4－5］。该新型纳米复合材料不仅具有独特的磁响应功能、低毒和表面易功能化等特点，而且介孔还具备以下优异性能：（1）屏蔽磁性粒子相互间的偶极作用，阻止粒子团聚［6］；（2）良好的生物相容性和稳定性［7］；（3）孔道规整，孔径连续可调；（4）表面基团可功能化；（5）较大的比表面积和孔容。目前，介孔二氧化硅微球的制备技术已经相当成熟，为制备高质量的介孔二氧化硅修饰的磁性微球提供了技术支持。

作者在此综述了近10年来国内外有关磁性介孔二氧化硅微球的制备方法及其相关的应用。

1 磁性介孔二氧化硅微球的制备方法

磁性介孔二氧化硅微球的制备方法主要有溶胶－凝胶法（sol－gel）和反相微乳液法（reverse microemulsion），其中溶胶－凝胶法又分为正硅酸乙酯（TEOS）水解法和改进Stober法。

1.1 溶胶－凝胶法

1.1.1 正硅酸乙酯水解法

该方法是利用正硅酸乙酯在酸性或者碱性条件下水解生成Si2OH，然后相互缩合形成二氧化硅溶胶包裹在磁性粒子表面。Zhang等［8］用正硅酸乙酯水解法将单分散的磁性纳米微粒成功包埋进介孔二氧化硅微球中，该磁性介孔微球的空间结构可调控，孔径均匀、有序且具有超顺磁性。Kim等［9］合成了一种可用于吸附和控制药物释放的单分散的磁性介孔二氧化硅微球，其粒径大小为150nm，孔径约为3.5nm，比表面积为721m2·g－1。Zhao等［10］以α－Fe3O4为核，在其表面先沉积一层无孔的氧化硅，再在其表面形成介孔氧化硅为壳的磁性介孔氧化硅微球，该方法制备的微球大小均一、饱和磁强度高、孔体积较小，可用于靶向药物传递和多相分离。

1.1.2 改进Stober法

Stober等［11］在1968年提出利用碱（NH3·H2O或NaOH）作为催化剂，加速硅酸酯类（TEOS或TMS）在醇中的水解缩合，先制备出单分散的二氧化硅微球，再对磁性粒子进行包覆的改进Stober法。该方法对原有的溶胶－凝胶法进行了改进，使其对各种材料形态如球形［12］、纳米线［13］、磁性团聚体［14］都能进行包裹。应用改进Stober法需要注意两点：一是磁性粒子须稳定分散于醇介质中；二是控制好反应物质之间的比例。

Yoshio等［15］选择柠檬酸作为分散剂来合成Co溶胶，然后向Co溶胶中加入含有APS和正硅酸乙酯的乙醇溶液，制备出单分散性较好的SiO2／Co复合纳米微粒。Zhang等［16］采用溶胶－凝胶法原位合成了磁性介孔氧化硅材料：首先用盐酸将Pluronic F127溶解，加入（NH4）2Fe（SO4）2·6H2O，混合搅拌10min后加入正硅酸乙酯，在室温下反应8h；然后将反应物转移到100℃高压釜中处理24h，离心收集固体并浸入NaOH溶液中，加入过氧化氢将混合物中的Fe2＋氧化为Fe3O4；最后，在60℃水浴中保温1h，经洗涤、干燥和焙烧后，得到磁性介孔氧化硅材料。Lu等［17］以油酸为稳定剂、氧化铁的混合物为磁核、正硅酸乙酯为硅源，应用Stober法合成了单分散的超顺磁性介孔氧化硅微球，通过硅烷偶联剂APS的修饰，实现了复合微球与荧光有机高分子的结合。

1.2 反相微乳液法

反相微乳液法一般由表面活性剂、助表面活性剂、油相、水相形成油包水或水包油的热力学稳定体系，反应物在“微反应器”中可以形成球形颗粒。

Yi等［18］用反相微乳液法制备了同时包含磁性粒子和量子点化合物的复合纳米微粒，并考察了包覆后的复合粒子的磁性能对量子产率的影响。Lin等［19］采用反相微乳液法合成了多孔、有序的超顺磁性发光功能的介孔二氧化硅纳米材料，该材料有望应用于生物分离和靶向药物传输等领域。汤慧利［20］在超顺磁性FePt粒子表面包裹二氧化硅层，在表面活性剂作用下与复合微球自组装成三维纳米阵列，在外磁场条件下，可特异性吸附超顺磁性的蛋白分子。

2 磁性介孔二氧化硅微球的应用

2.1 靶向药物

在生物医学领域，由于磁性介孔材料具有小尺寸效应、良好的靶向性、生物相容性、功能基团和超顺磁特性等，通过外磁场的定位，可在磁性介孔材料表面荷载药物并送至病变部位实现靶向给药［21－22］，从而用于靶向药物的生产［23］，特别是用于特定类型癌症的诊断治疗时优势明显。

Chen等［24］利用自组装技术将荧光量子点修饰在Fe3O4＠SiO2＠mSiO2纳米颗粒表面，得到具有荧光可调性的磁性介孔结构的纳米粒子。该磁性介孔材料功能化之后可作为MRI／荧光双模式生物成像和磁靶向抗癌药物传输体系。Knezevic等［25］合成了具有核壳结构的磁性介孔氧化硅微球，其比表面积为859m2·g－1，孔径约为2.6nm。该微球负载CdS和喜树碱，可用于抗癌活性的研究。将光照反应和磁响应性相结合，建立靶向给药系统，在选择性靶向治疗癌症方面有着潜在的应用前景。Zhang等［26］采用乳液聚合法制备了超顺磁性Fe3O4／PS纳米粒子，再以CTAB为模板采用溶胶－凝胶法制备出夹层结构的磁性介孔氧化硅微球（M－MSNs），展现出良好的磁响应性和有序性，且对大分子鲑鱼精子DNA和小分子药物雷帕霉素都显示出高的吸附能力，在提高DNA分离或药物／基因传递方面有着良好的应用前景。

Wu等［27］制备出一种玻璃状结构的多功能磁性介孔材料，其比表面积达268m2·g－1，具有良好的生物活性和持续的药物运输能力。该材料吸附地塞米松后10d内都可以维持稳定的释放量，展现出良好的吸附药物能力。Yang等［28］结合水热法和溶胶－凝胶法，在外层的二氧化硅壳表面用YVO4：Eu3＋进行功能化以及表面氨基改性，制备出一种具有磁性和发光特性的夹心结构的介孔材料，并以布洛芬（IBU）为模型药物，研究该介孔材料的药物存储和释放性能。结果表明：该介孔材料对布洛芬的吸附量为181mg·g－1，吸附72h后的释放率为75%，作为靶向给药系统展现出良好的吸附能力和持续的释放性能。Zhang等［26］在超顺磁性聚苯乙烯包覆的四氧化三铁纳米微球（Fe3O4／PS）表面沉积介孔氧化硅层，形成“三明治”状的磁性介孔氧化硅纳米颗粒（M－MSNs），该颗粒的孔径为4.2nm，比表面积为475m2·g－1。这种大孔径、高比表面积的微球能够荷载大剂量的小分子药物雷帕霉素。

2.2 生物富集与分离

磁性介孔二氧化硅微球是具有超顺磁性和良好生物相容性的二氧化硅包覆的磁性纳米粒子，在外磁场作用下有较好的磁响应性，可用于生物物质的选择性快速富集与分离［29－31］。但在其应用过程中，必须要有一定的单分散性、稳定性和表面易功能修饰等特性，才能充分展现其卓越的生物相容性，进而实现对蛋白质和DNA的分离。

Zhang等［8］以细胞色素c和牛血清蛋白为模型生物蛋白分子，采用单分散超顺磁性介孔氧化硅微球对其进行磁性分离。结果表明，由于生物分子空间结构之间存在一定的相互匹配性，因而所合成的介孔磁性微球可以高效分离不同大小的生物蛋白分子。Deng等［32］将制备的磁性介孔氧化硅微球用来去除废水中的微囊藻毒素。结果表明，磁性介孔氧化硅微球能够迅速地吸附分离大部分的微囊藻毒素。此外，该微球经简单浸泡之后能够循环使用多次，并且其去除率仍然达到90%。Liu等［33］将Ni改性的核壳磁性介孔氧化硅材料应用于组氨酸的分离，能够有效地选择和纯化大肠杆菌细胞裂解液中含有的组氨酸蛋白质，以及选择性地从胰蛋白分解液和复杂的生物样品中富集低分子质量的生物分子。

Chen等［34］先合成磁性二氧化硅微球，再以水相自由基聚合法合成了Fe3O4＠SiO2＠PMMA微球，该微球能有效地吸附多肽类和蛋白质分子。Wang等［35］制备了氨基功能化的磁性MCM－41介孔材料，该材料能有效地吸附和分离水溶液中的丹宁酸。Sevilla等［36］制备了一种吸附／固定生物分子的磁性介孔碳材料，该材料具有高效吸附和固定血红蛋白与溶解酶的能力，血红蛋白的固定量达180mg·g－1，而且固定的生物分子（血红蛋白和溶解酶）具有很好的稳定性，固定后的蛋白质的次级结构仍然完整。

2.3 磁热疗

磁热疗（magnetic hyperthermia）是除了手术、化疗、放射疗法外，另一种治疗癌症的大有前途的方法［37］。磁热疗法治疗肿瘤的机理是利用肿瘤细胞与正常细胞之间不同的热敏感性，当磁流体进入肿瘤组织后，将外部磁场所产生的能量转化成热量进而杀灭肿瘤细胞。Jordan等［38］发现Fe3O4＠SiO2粒子被吞噬至肿瘤细胞内，依然保持着单分散的状态，并且在一定的磁场强度下处理1h，仅有10%的肿瘤细胞存活下来，每个存活的肿瘤细胞分裂成2个子细胞，每个子细胞中均含有母细胞中50%的磁性粒子，所以SiO2修饰过的磁性纳米粒子很适合细胞的内致热疗法。

2.4 固定化酶

酶的固定化是通过物理或化学的方法采用固体材料将酶束缚或限制于一定区域内，酶仍能进行其特有的催化反应、并可回收及重复利用的技术。固定化酶不仅保留了游离酶原有的活性及高度选择性，同时克服了游离酶催化反应不便于连续化和自动化的缺点，因而具有更广阔的应用前景。固定化酶的性能主要取决于固定化方法和所使用的载体材料。随着科技的发展，固定化酶的载体材料已从最初的天然高分子材料发展到合成高分子材料、无机材料及复合材料等。磁性介孔复合材料固定化酶以其独特优势，在许多领域得到了应用。

Liu等［39］采用改进溶胶－凝胶法制备出磁性二氧化硅纳米粒子，以交联法、物理吸附法或离子结合法固定脂肪酶、漆酶、BSA等蛋白质，固载量高，稳定性好。Ma等［40］利用γ－氨丙基三乙氧基硅烷和四氧化三铁磁流体制备氨基修饰的磁性二氧化硅载体并用于固定辣根过氧化物酶，结果表明氨基修饰后的磁性二氧化硅固定的辣根过氧化物酶的量是未修饰氨基的磁性载体的1.4～2倍。Zhu等［41］制备磁性介孔二氧化硅材料，并分别采用物理吸附法和共价结合法来固定漆酶。Wang等［42］制备磁性介孔氧化硅微球固定化漆酶用来降解苯酚废水，固定化酶的苯酚降解率明显高于自由酶，且连续使用10次后，其对苯酚的降解率仍有71.3%。

3 结语

近年来磁性介孔二氧化硅微球的实验室制备技术日趋成熟，虽然国外已经研发出相关的产品，但是其价格昂贵，不适合工业化，而国内这方面的研究仍处于实验室制备阶段。磁性介孔二氧化硅微球兼具介孔材料和磁性材料的双重优势，在靶向药物、生物富集分离、磁热疗、固定化酶等领域有着广泛的应用。但仍然存在一些亟待解决的问题：（1）简化磁性载体的生产步骤，降低成本，实现工业化；（2）既要保证高的磁响应强度，又要满足生物相关领域的应用要求；（3）实现介孔材料的有序可控以及功能化优势，同时发挥磁性介孔材料的特殊性能，以满足不同领域的应用需求。因此，成本低廉、磁响应性强、高效稳定且表面含有丰富功能基团的磁性介孔二氧化硅微球是今后研究的重点方向。

［1］Ciesla U，Schuth F.Ordered mesoporous materials［J］.Micropor Mesopor Mat，1999，27（2－3）：131－149.

［2］Ying J Y，Mehnert C P，Wong M S.Synthesis and applications of supramolecular－templated mesoporous materials［J］.Angew Chem Int Ed，1999，38（1－2）：56－77.

［3］Trewyn B G，Whitman C M，Lin V S Y.Morphological control of room－temperature ionic liquid templated mesoporous silica nanoparticles for controlled release of antibacterial agents［J］.Nano Lett，2004，4（11）：2139－2143.

［4］Kresge C T，Leonowicz M E，Roth W J，et al.Ordered mesoporous molecular sieves synthesized by a liquid－crystal template mechanism［J］.Nature，1992，359（22）：710－712.

［5］Zhao D Y，Feng J L，Huo Q S，et al.Triblock copolymer syntheses of mesoporous silica with periodic 50to 300angstrom pores［J］.Science，1998，279（5350）：548－552.

［6］Lai C Y，Trewyn B G，Jeftinija D M，et al.A mesoporous silica nanosphere－based carrier system with chemically removable CdS nanoparticle caps for stimuli－responsive controlled release of neurotransmitters and drug molecules［J］.J Am Chem Soc，2003，125（15）：4451－4459.

［7］Radu D R，Lai C Y，Jeftinija K，et al.A polyamidoamine dendrimer－capped mesoporous silica nanosphere－based gene transfection reagent［J］.J Am Chem Soc，2004，126（41）：13216－13217.

［8］Zhang L，Qiao S Z，Jin Y G，et al.Fabrication and size－selective bioseparation of magnetic silica nanospheres with highly ordered periodic mesostructure［J］.Adv Funct Mater，2008，18（20）：3203－3212.

［9］Kim J，Lee J E，Hyeon T，et al.Magnetic fluorescent delivery vehicle using uniform mesoporous silica spheres embedded with monodisperse magnetic and semiconductor nanocrystals［J］.J Am Chem Soc，2006，128（3）：688－689.

［10］Zhao W R，Gu J L，Zhang L X，et al.Fabrication of uniform magnetic nanocomposite spheres with a magnetic core／mesoporous silica shell structure［J］.J Am Chem Soc，2005，127（25）：8916－8917.

［11］Stober W，Fink A.Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range［J］.J of Colloid Interf Sci，1968，26（1）：62－69.

［12］Lu Y，Yin Y D，Li Z Y，et al.Synthesis and self－assembly of Au＠SiO2core－shell colloids［J］.Nano Lett，2002，2（7）：785－788.

［13］Yin Y D，Yu L，Sun Y G，et al.Silver nanowires can be directly coated with amorphous silica to generate well－controlled coaxial nanocables of silver／silica［J］.Nano Lett，2002，2（4）：427－430.

［14］Sang H I，Thurston H，Yun T L，et al.Synthesis and characterization of monodisperse silica colloids loaded with superparamagnetic iron oxide nanoparticles［J］.Chem Phys Lett，2005，401（1－3）：19－23.

［15］Yoshio K，Mitsuru H，Mikio K，et al.Preparation and properties of silica－coated cobalt nanoparticles［J］.J Phys Chem B，2003，107（30）：7420－7425.

［16］Zhang J Q，Wang Y J，Luo G S，et al.In situ synthesis of magnetic mesoporous silica via sol－gel process coupled with precipitation and oxidation［J］.Particuology，2011，9（1）：56－62.

［17］Lu Y，Yin Y D，Mayers B T，et al.Modifying the surface properties of superparamagnetic iron oxide nanoparticles through a solgel approach［J］.Nano Lett，2002，2（3）：183－186.

［18］Yi D K，Selvan S T，Lee S S，et al.Silica－coated nanocomposites of magnetic nanoparticles and quantum dots［J］.J Am Chem Soc，2005，127（14）：4990－4991.

［19］Lin Y S，Wu S H，Hung Y，et al.Multifunctional composite nanoparticles：Magnetic，luminescent，and mesoporous［J］.Chem Mater，2006，18（22）：5170－5172.

［20］汤慧利.新型磁性纳米材料和介孔氧化硅材料的设计合成及应用研究［D］.上海：复旦大学，2008.

［21］Goodwin S C，Bittner C A，Peterson C L，et al.Single－dose toxicity study of hepatic intra－arterial infusion of doxorubicin coupled to a novel magnetically targeted drug carrier［J］.Toxical Sci，2001，60（1）：177－183.

［22］付庆涛，何婷婷，于濂清，等.磁性核壳介孔氧化硅微球的制备与应用［J］.化学进展，2010，22（6）：1121－1122.

［23］Kubo T，Sugita T，Shimose S，et al.Targeted delivery of anticancer drugs with intravenously administered magnetic liposomes in osteosarcoma－bearing hamsters［J］.International Journal of Oncology，2000，17（2）：309－315.

［24］Chen Y，Chen H R，Zhang S J，et al.Multifunctional mesoporous nanoellipsoids for biological bimodal imaging and magnetically targeted delivery of anticancer drugs［J］.Adv Funct Mater，2011，21（2）：270－278.

［25］Knezevic N Z，Lin V S.A magnetic mesoporous silica nanoparticle－based drug delivery system for photosensitive cooperative treatment of cancer with a mesopore－capping agent and mesopore－ioaded drug［J］.Nanoscale，2013，5（4）：1544－1551.

［26］Zhang J X，Sun W，Bergman L，et al.Magnetic mesoporous silica nanospheres as DNA／drug carrier［J］.Materials Letters，2012，67（1）：379－382.

［27］Wu C T，Fan W，Zhu Y F，et al.Multifunctional magnetic mesoporous bioactive glass scaffolds with a hierarchical pore structure［J］.Acta Biomater，2011，7（10）：3563－3572.

［28］Yang P P，Quan Z W，Hou Z Y，et al.A magnetic，luminescent and mesoporous core－shell structured composite material as drug carrier［J］.Biomaterials，2009，30（27）：4786－4795.

［29］Mccol E D F，Doherty M L，Baird A W，et al.Concanavalin astimulated proliferation of T cell subset－depleted lymphocyte populations isolated from Fasciola hepatica－infected cattle［J］.Vet Immune Immunopat，1998，66（3－4）：289－300.

［30］Anselm A R，Pellatt M G.Preparation of spherical multiplayer magnetic particles for the separation of nucleic acids，biotin and biotinylated molecules from aqueous solutions：WO，9812717［P］.1998－03－26.

［31］Uematsu H，Daimon K，Yoshiga S，et al.Method for isolating nucleic acids using silica－coated magnetic particles：美 国，5945525［P］.1999－08－31.

［32］Deng Y H，Qi D W，Deng C H，et al.Superparamagnetic highmagnetization microspheres with an Fe3O4＠SiO2core and perpendicularly aligned mesoporous SiO2shell for removal of microcystins［J］.J Am Chem Soc，2008，130（1）：28－29.

［33］Liu Z，Li M，Yan X J，et al.The use of multifunctional magnetic mesoporous core／shell heteronanostructures in a biomolecule separation system［J］.Biomaterials，2011，32（21）：4683－4690.

［34］Chen H M，Deng C H，Zhang X M.Synthesis of Fe3O4＠SiO2＠PMMA core－shell－shell magnetic microspheres for highly efficient enrichment of peptides and proteins for MALDI－ToF MS analysis［J］.Angew Chem Int Ed，2010，49（3）：607－611.

［35］Wang J H，Zheng S R，Liu J L，et al.Tannic acid adsorption on amino－functionalized magnetic mesoporous silica［J］.J of Chem Eng，2010，165（1）：10－16.

［36］Sevilla M，Valdés－Solís T，Tartaj P，et al.Fabrication of mesoporous SiO2－C－Fe3O4／γ－Fe2O3and SiO2－C－Fe magnetic composites［J］.J of Colloid Interf Sci，2009，340（2）：230－236.

［37］Moroz P，Jones S K，Gray B N.Magnetically mediated hyperthermia：Current status and future directions［J］.International Journal of Hyperthermia，2002，18（4）：267－284.

［38］Jordan A，Scholz R，Wust P，et al.Endocytosis of dextran and silan－coated magnetite nanoparticles and the effect of intracellular hyperthermia on human mammary carcinoma cells in vitro［J］.J of Magn Magn Mater，1999，194（1－3）：185－196.

［39］Liu X Q，Xing J M，Guan Y P，et al.Synthesis of amino－silane modified superparamagnetic silica supports and their use for protein immolibization［J］.Colloids and Surfaces A：Physicochem Eng Aspects，2004，238（1－3）：127－131.

［40］Ma M，Zhang Y，Yu W，et al.Preparation and characterization of magnetite nanoparticles coated by amino silane［J］.Colloids and Surfaces，A：Physicochemical and Engineering Aspects，2003，212（2－3）：219－226.

［41］Zhu Y F，Stefan K，Shi J L，et al.Immobiliazation of Trametes versicolor laccase on magnetically separable mesoporous silica spheres［J］.Chem Mater，2007，19（26）：6408－6413.

［42］Wang F，Hu Y R，Guo C，et al.Enhanced phenol degradation in coking wastewater by immobilized laccase on magnetic mesoporous silica nanoparticles in a magnetically stabilized fluidized bed［J］.Bioresource Technology，2012，110：120－124.