纳米药物的药动学研究概况分析

谭文超，左金梁，吴秀君*

0 引言

纳米药物，指通过一定的微细加工方式直接操纵原子、分子或原子团、分子团，使其重新排列组合，形成新的具有纳米尺度的物质或结构，即一种具有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体的药物，包括纳米脂质体、纳米囊、纳米球和聚合物胶束等[1-2]。纳米药物的分散粒径在1～1 000 nm之间，与传统给药形式的药物以游离的分子态被吸收相比，纳米药物有大部分量以纳米聚集态形式被吸收，同时兼有分子态吸收，从而具有不同的体内过程，并产生特殊的生物活性[3]。自上世纪末纳米技术首次应用于制药研究以来，目前对纳米药物的研究已成为药学领域的热点之一，并逐渐形成了一门新兴的学科—纳米药学及其分支-纳米药动学。本文对近年来纳米药物的药动学研究现状进行综述。

1 提高口服药物生物利用度

1.1 增加药物的溶解度 一直以来，对于难溶性药物，尤其是既不溶于水，又不溶于脂的药物，其口服吸收不规则，生物利用度低，限制了其临床应用。纳米技术通过将水溶性不佳或难溶药物的分子制成囊状物或包在聚合物基质中加工成纳米颗粒，增大其比表面积，从而增大了药物的溶解度，大大提高了这类药物的生物利用度[4-5]。SHE等[6]采用自乳化溶剂扩散工艺制备了灯盏花素纳米混悬剂，并对其在大鼠体内的药动学进行了研究，与粗混悬剂相比，纳米混悬剂显著提高了灯盏花素在大鼠体内的生物利用度，其大鼠灌胃绝对生物利用度从(1.3±0.9)%提高到(14.4±3.7)%。姜黄素具有明显的抗肿瘤活性，由于其安全性高、价格低，具有很大的开发潜力。但由于水溶性差、生物利用度低，限制了其作用的发挥。纳米技术的应用可以明显改善姜黄素的溶解行为，提高其生物利用度，使得该药物的开发潜力大大提高[7]。紫杉醇是最有效的抗癌药之一，由于该药水溶性差，一般将其配制在Cremophor EL和脱水乙醇(50∶50，v/v)的混合物中制成制剂，但其中的Cremophor EL和脱水乙醇会带来一系列的严重不良反应。因而，对紫杉醇的制剂改造是一项迫切的任务，纳米技术在这一问题的解决中起了关键作用。制成纳米囊后，紫杉醇的溶解度大大增加，同时纳米材料有效地包埋了紫杉醇，防止其在循环过程中的降解，因而使得该药的半衰期大大延长，药代动力学行为明显改善，同时与辅料相关的副反应大大降低[8]。

1.2 增加胃肠道吸收 由于纳米技术将药物粒度减小为亚微粒水平，而胃肠道易吸收完整的多聚粒，因此，可通过胃肠道淋巴样组织的集结淋巴结内M细胞机制摄取，减弱首过效应，提高生物利用度[9]。张建军等[10]研究了头孢泊肟酯制成纳米混悬剂后在大鼠体内的药动学，结果表明制成纳米混悬剂后，头孢泊肟酯在胃肠道的吸收发生改变，避免了肠腔内胆碱酯酶对其的水解，首过效应降低，生物利用度增加。沙先谊等[11]采用乳化聚合法制备了阿苯达唑聚氰基丙烯酸正丁酯纳米球，该纳米球一方面增加药物的溶解度，另一方面小肠M细胞对纳米球的主动摄取，增加了药物的吸收。金鑫等[12]研究了原人参二醇脂质立方液晶纳米粒在大鼠体内的药动学，研究显示制成原人参二醇脂质立方液晶纳米粒可以促进原人参二醇在胃肠道的吸收，其相对生物利用度为原料药的166%。

1.3 提高胃肠道稳定性 蛋白质和多肽药物是近年来医药研发领域发展最迅速的部分，目前已批准上市的药物多达40余种。与传统药物相比，这类药物药效高、不良反应少，且不容易发生蓄积中毒，但由于其结构的不稳定性，使得这类药物很难通过胃肠道给药来吸收，目前几乎全部采用注射给药。口服纳米粒载药系统，可以防止药物被胃肠道的酸和酶的破坏，改善药物吸收，控制药物的释放，提高生物利用度[13]，对于蛋白质和多肽药物来说，制成纳米给药系统是一个很有潜力的发展方向。胰高血糖素样肽1(GLP-1)是肠粘膜的内分泌L-细胞释放的一种肠降血糖素样肽，具有独特的抗糖尿病潜力，但该药物在胃肠道不稳定，吸收率低，限制了其开发。一种以二氧化硅为基础的pH值敏感纳米给药系统增加了GLP-1对肠道酶的稳定性，与天然GLP-1相比，在该纳米系统中GLP-1的半衰期明显延长，以腹膜内的GLP-1作为参比，它的相对生物利用度达到35.67%[14]。一项研究显示，聚乙二醇(PEG)包膜的PLA纳米粒能够增加蛋白质类药物在胃肠道的稳定性。Tobio等[15]将125I标记的破伤风类毒素分别包裹入PLA纳米粒(PLA-NP)和聚乙二醇(PEG)包膜的PLA纳米粒(PLA-PEG-NP)中，大鼠口服给药后的体内实验表明，PLA-PEG-NP在血液和淋巴管中的放射性活性抗原水平明显高于PLA-NP。韩丽娜等[16]对维生素B12修饰的透明质酸纳米粒口服递送胰岛素的体内外性质进行了评价，结果表明，VB12修饰的透明质酸纳米粒能够增加胰岛素的稳定性，促进胰岛素跨过Caco-2细胞单层膜，并且其对糖尿病大鼠的口服降糖作用优于胰岛素溶液。

2 延长药物在体内的作用时间

纳米材料颗粒在体内不易被作为异物排斥，并且对组织、血液、免疫等具有生物兼容性，纳米粒亲水性的表面可以避免单核细胞吞噬系统的吞噬，从而提高了纳米粒在血液中的循环时间。王刚等[17]制备了槲皮素长循环纳米脂质体，药动学研究表明，以乳化蒸发-低温固化法制备的QUE-CNL可延长槲皮素在血浆中的循环时间，有利于增加药物疗效而减少给药次数。李卉芳等[18]制备了表面修饰的灯盏花素聚乳酸纳米粒，并研究了其在大鼠体内的药动学，结果表明，静脉注射同一剂量的药物后，纳米药物与游离药物相比生物半衰期明显增加，药物在体内的循环时间明显延长，并且大粒径纳米组的AUC与小粒径纳米组相比有显著性统计学差异。李颖芳等[19]以PLGA为载体，采用改良的自乳化溶剂蒸发法制备了利福平-PLGA纳米粒，同时研究其雾化吸入给药后在大鼠体内药动学特征，结果显示，该制剂能明显延长肺部滞留时间，减少药物的全身暴露，降低给药频率和剂量，减轻不良反应。

3 改变药物的体内分布，达到靶向输送的目的

药物在与纳米粒子或纳米胶囊形成复合物后，能够根据不同的治疗目的，在给药后经血液循环选择性地分布于特定的组织器官或细胞，甚至细胞内靶结构，从而达到靶向治疗的目的。纳米药物的这种靶向分布能够在最大限度的发挥药物疗效的同时将不良反应限定在最低程度。

3.1 脑靶向分布 血脑屏障的存在对于防止有害物质入脑、维持脑部内环境的稳定具有重要作用，但另一方面它也限制了多种药物向脑内的转移，约有98%的小分子药物和几乎100%的大分子药物无法通过血脑屏障进入脑内，从而难以发挥疗效。纳米药物的超小体积使得其容易经穿细胞途径、细胞旁路途径和淋巴途径等方式，以纳米颗粒整体形式透过生物膜，从而增强了药物的透膜吸收程度[20-21]。脑靶向纳米药物可穿过血脑屏障，在脑内蓄积达到一定治疗浓度，从而成为中枢神经系统疾病治疗的一种新型靶向给药系统[22]。Lin等[23]以Tween 80修饰PBCA作为药物载体，以辣根过氧化物酶HRP和绿色荧光蛋白GFP为模型药物制备了纳米粒。实验结果显示，在脑损伤的模型鼠给药后4 h，纳米粒能有效地将模型药物递送入脑部。神经毒素是一种镇痛肽，Zhang等[24]研究利用该型壳聚糖将其制成纳米粒，并评价了其在大鼠的脑内的药代动力学行为，研究显示，其在给药后150 min脑内浓度达到峰值，在给药后480 min仍可检测到神经毒素。

3.2 肝脏靶向分布 肝脏是人体内最重要的代谢器官，肝脏疾病是威胁人类生命健康的重要疾病之一，除手术治疗之外，药物治疗是肝脏疾病，尤其是肝癌的最重要的治疗方法之一。但传统的药物制剂给药后通常全身分布，当达到杀伤癌细胞的浓度时，对正常组织也会造成严重伤害，并且由于药物的非靶向性分布，到达肝脏的药物很少，使得在给病人带来巨大的化疗痛苦的同时，疗效却甚微。因而，通过剂型或给药方式的改革来突破化疗药物的瓶颈越来越受到重视，而其中肝靶向纳米药物的研究已取得很大进展。肝靶向药物递送系统指的是采用物理或化学的方法将特定的配基引入药物载体，通过配基与细胞膜上的受体发生特异相互作用，介导细胞实现对修饰有配基的载体材料的高效内吞，从而达到靶向递送的目的。与传统给药系统相比，肝靶向药物递送系统能够将药物、基因等化学物质选择性地输送至肝脏，提高其在肝脏部位的浓度、延长其在肝脏的滞留时间，从而达到减少用药剂量和给药次数，降低药物不良反应的目的[25-27]。Shi等[28]等研究了含有3βN-(N′，N′-二甲基氨基乙烷)氨基甲酰基]胆固醇(DC-CHOL)阳离子脂质体(CL)和和豆甾醇糖苷修饰阳离子脂质体(SG/PEG-CL)对小鼠肝实质细胞的靶向能力，结果显示尾静脉注射给药后，CL和SG/PEG-CL都聚集于肝脏，其中SG/PEG-CL在给药0.5 h后，在肝脏的累积分布量达到75%，并在肝实质细胞中的浓度为非实质细胞中的2.9倍，显示出出色的肝靶向能力。抗癌药物由于对癌细胞的选择性差，在治疗量会对正常细胞造成很大伤害。由于胰岛素受体在某些肿瘤细胞的细胞膜上有很高的表达，因而预测使用胰岛素作为载体能够降低这类药物的不良反应。在这一理论指导下，Liu等[29]制备了米托蒽醌-胰岛素偶联物，并以荷瘤肝癌小鼠为肿瘤模型，研究了该制剂的药代动力学行为，结果显示，与原料药相比，该偶联物具有较高的肿瘤靶向性和较长的血液循环时间，在体内的平均驻留时间达到了151.95 h，并且对其他组织的毒性降低，表明其能选择性地杀伤肝癌细胞，降低药物对正常肝细胞的损伤。

3.3 骨靶向分布 骨骼是人体的重要组成部分，但是由于骨组织硬度大、渗透性差和生理生化过程特殊，常规的给药途径很难使药物转运至病灶部位。在骨疾病的治疗过程中，通常采用静脉注射，增加剂量的方式才能在骨组织中达到有效的治疗浓度。这样不仅降低了药物的治疗指数，而且也会对非骨组织或器官造成不必要的毒副作用。骨靶向给药则可以特异性地将药物转运至骨组织，从而减小其在非骨组织的分布，提高疗效，降低副反应。李伟等[30]合成了一种双膦酸盐和亲骨核素为导向、化疗药物和β射线协同发挥作用的骨肿瘤靶向治疗系统，并验证其靶向性。结果显示，偶联物在体外对羟基磷灰石具有良好的吸附性能，在小鼠体内放射性计数分布显示骨组织中的强度远远高于其他脏器，在3 h左右药物在骨组织中的浓度达到峰值，显示了良好的骨靶向性。郭佳等[31]制备了4种具有骨靶向性的柔性纳米脂质体[分别为P407修饰的UL(P-UL)、12-DTMPA修饰的UL(12-UL)和EDTMPA修饰的UL(E-UL)]，并对其骨靶向性进行了评价。药物动力学研究显示，N-UL在小鼠体内的代谢属于二室模型,而P-UL、12-UL和E-UL则属于三室模型，表明三种化合物的表面修饰使UL在小鼠体内的分布改变，从原周边室向深外室和浅外室变化。对峰浓度、药时曲线下面积、总靶向效率等指标的计算显示，三种修饰脂质体均具有一定的骨靶向性，P-UL主要作用于骨髓，而12-UL和E-UL则更趋向于骨基质分布。

3.4 淋巴靶向性 多项研究报道，淋巴结转移是肿瘤细胞转移的重要途径之一，也是术后肿瘤复发的最主要原因。传统的化疗方式通常采用静脉注射或动脉介入的方法，这些给药途径很难将药物传递到淋巴系统中，无法在肿瘤细胞中在较长的时间内维持一定浓度，因而对淋巴中的肿瘤细胞的杀伤力有限，并且容易引起全身不良反应严重[32]。陈浩等[33]以纳米活性炭为载体，研究了阿霉素的纳米活性炭在治疗恶性肿瘤淋巴道转移中的应用效果。动物体内显影研究显示，注射给药后，阿霉素主要分布于淋巴组织，阿霉素的纳米活性炭制剂组大鼠的咽窝淋巴结肿大程度较单用阿霉素治疗组明显减轻，而且淋巴结质地软，无出血坏死。孙明磊等[34]研制了一种淋巴靶向平阳霉素制剂，该制剂在口腔周局部注射后能够有效地分布于淋巴组织，使淋巴转移灶获得有效治疗。

3.5 肿瘤靶向分布 常规化疗药物体内特异性分布差，且肿瘤细胞具有一定抗药性，这均会影响治疗效果。纳米药物可以特异性地分布于肿瘤组织中，使肿瘤细胞内药物浓度升高，而对正常细胞影响小。Widder等[35]发现，磁性白蛋白在磁场的吸引下，可浓集于肿瘤细胞的周围，在上述理论的指导下，张琦等[36]研究了2种紫杉醇注射剂在荷瘤小鼠体内药动学与组织分布，与传统紫杉醇注射液相比，白蛋白紫杉醇纳米粒制剂的瘤组织分布靶向性增强，药动学特性显著改善。童珊珊等[37]的研究发现，半乳糖化阿霉素白蛋白纳米粒可以改变阿霉素的体内分布特征，对肝表现出明显的靶向性，而血、心、肺、肾中的药物分布则减少。Zhang等[38]成功合成了肝官能化氧化铁磁性纳米粒子(DNPH)，该纳米制剂具有极强的肿瘤靶向性，肿瘤组织中的药物浓度比正常组织高约8倍。施斌等[39]选择羟喜树碱为小分子模型药物，探讨PEG-PHDCA对小分子药物的长循环和肿瘤靶向作用的影响，结果显示，经修饰后的纳米囊泡具有良好的肿瘤靶向性，对S180肉瘤小鼠的抑瘤作用增强，且不良反应降低。三氧化二砷是中药砒霜的主要成分，近年研究发现，它能使急性早幼粒细胞白血病(APL)获得临床缓解，对肿瘤细胞具有杀伤作用[40]。但由于三氧化二砷的强毒性，传统的给药方式必然会带来严重的全身不良反应。杨国夫等[41]将纳米技术与临床医学相结合，以乳酸羟基乙酸共聚物(Polylactic-glycolicacid，PLGA)作为载体材料，镁铁铁氧体作为磁性材料，制备了AsO铁氧体磁性纳米粒(As2O3-MNPs)，并考察了其磁靶向性。研究结果显示，该制剂具有较强的磁靶向性，在小鼠肝脏组织中药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、达峰浓度(Cmax)和消除半衰期均明显增加。

综上所述，作为一种具有巨大开发前景的新型给药系统，纳米药物在医药领域的发展必将会对疾病的诊断和治疗带来深远的影响，而纳米药动学作为纳米药学研究的一个分支，其研究将大大促进纳米药物的安全、有效、合理应用，对纳米药学的加速发展有极大的促进作用。

参考文献：

[1] 孙进.纳米给药系统[M].北京:科学出版社,2011:3-13.

[2] Morrow KJ Jr,Bawa R,Wei C.Recent advances in basic and clinical nanomedicine[J].Med Clin North Am,2007,91(5):805-843.

[3] 袁媛,孙亚楠,鲁传华.纳米药物的生物学特点及其机制研究概况[J].中国药理学通报2013,29(8):1181-1184.

[4] Jain S,Sharma JM,Agrawal AK,et al.Surface stabilized efavirenz nanoparticles for oral bioavailability enhancement[J].J Biomed Nanotechnol,2013,9(11):1862-1874.

[5] Akhtar N,Talegaonkar S,Khar RK,et al.Self-nanoemulsifying lipid carrier system for enhancement of oral bioavailability of etoposide by P-glycoprotein modulation:in vitro cell line and in vivo pharmacokinetic investigation[J].J Biomed Nanotechnol,2013,9(7):1216-1229.

[6] She ZY,Ke X,Ping QN,et al.Preparation of reviscapinenanosuspension and its pharmacokinetic behavior in rats[J].Chin J Nat Med,2007,5(11):50-55.

[7] Yallapu MM,Jaggi M,Chauhan SC.Curcuminnanomedicine:a road to cancer therapeutics[J].Curr Pharm Des,2013,19(11):1994-2010.

[8] Ma P,Mumper RJ.Paclitaxel nano-delivery systems:a comprehensive review[J].J Nanomed Nanotechnol,2013,4(2):1000164.

[9] Kakumanu VK,AroraV,Bansal AK.Investigation of factors responsible for low oral bioavailability of cefpodoximeproxetil[J].Int J Pharm,2006,317(2):155-160.

[10]张建军,钱帅,高缘,等.喷雾干燥纳米混悬剂提高头孢泊肟酯在大鼠体内的生物利用度[J].中国药科大学学报,2007,38(3):217-220.

[11]沙先谊,马燕,张学农,等.阿苯达唑纳米球大鼠体内药动学[J].中国药学杂志,2005,40(16):1254-1257.

[12]金鑫,张振海,孙娥,等.原人参二醇脂质立方液晶纳米粒在大鼠体内的药动学研究[J].中国中药杂志,2013,38(2):263-268.

[13]Soares AF,CarvalhoRde A,Veiga F.Oral administration of peptides and proteins:nanoparticles and cyclodextrins as biocompatible delivery systems[J].Nanomedicine(Lond),2007,2(2):183-202.

[14]Qu W,Li Y,Hovgaard L,et al.A silica-based pH-sensitive nanomatrix system improves the oral absorption and efficacy of incretin hormone glucagon-like peptide-1[J].Int J Nanomedicine,2012,7:4983-4894.

[15]Tobio M,Sanchez A,Vila A,et al.The role of PEGon the stability in digestive fluids and in vivo fate of PEG-PLA nanoparticlesfollowing oral administration[J].Colloids Surg B Bioimerfaces,2000,18(3-4):315.

[16]韩丽娜,尹丽芳,赵月芳.胰岛素/维生素B12-透明质酸纳米粒的制备及口服给药体内外性质的评价[J].中山大学学报:医学科学,2012,33(5):597-599.

[17]王刚,杜士明,常明泉,等.槲皮素长循环纳米脂质体的制备及大鼠体内药动学参数测定[J].医药导报,2012,31(10):1275-1278.

[18]李卉芳,刘明星,刘清飞,等.表面修饰的灯盏花素聚乳酸纳米粒的制备和大鼠体内药动学[J].中国新药杂志,2007,16(8):614-618.

[19]李颖芳,蔡鑫君,戴东波,等.利福平PLGA纳米粒的制备及雾化吸人给药后在大鼠体内的药动学[J].浙江中医药大学学报,2013,5(37):502-505.

[20]Pardridge WM.Drug targeting to the brain[J].Pharm Res,2007,24:1733-1744.

[21]Nagpal K,Singh SK,Mishra DN.Drug targeting to brain:a systematic approach to study the factors,parameters and approaches for prediction of permeability of drugs across BBB[J].Expert Opin Drug Deliv,2013,10(7):927-955.

[22]Patel M,Souto EB,Singh KK.Advances in brain drug targeting and delivery:limitations and challenges of solid lipid nanoparticles[J].Expert Opin Drug Deliv,2013,10(7):889-905.

[23]Lin Y,Pan Y,Shi Y,et al.Delivery of large molecules via poly(butyl cyanoacrylate)nanoparticles into the injured rat brain[J].Nanotechnology,2012,23(16):165101.

[24]Zhang X,Liu L,Chai G,et al.Brain pharmacokinetics of neurotoxin-loaded PLA nanoparticles modified with chitosan after intranasal administration in awake rats[J].Drug DevInd Pharm,2013,39(11):1618-1624.

[25]王蔚,袁直.肝靶向纳米给药系统的最新研究进展[J].高分子通报,2013,1:137-153.

[26]Sutton D,Nasongkla N,Blanco E,et al.Functionalized micellar systems for cancer targeted drug delivery[J].Pharm Res,2007,24(6):1029-1046.

[27]Cheng M,Gao X,Wang Y,et al.Synthesis of liver-targeting dual-ligand modified GCGA/5-FU nanoparticles and their characteristics in vitro and in vivo[J].Int J Nanomedicine,2013,8:4265-4276.

[28]Shi J,Yan WW,Qi XR,et al.Biodistribution and hepatocytes targeting of cationic liposomes surface-modified with sterylglucoside and golyethylene glycol[J].Yao XueXue Bao,2004,39(7):551-555.

[29]Liu WS,Huang Y,Zhang ZR.Synthesis and characterization of the tumor targeting mitoxantrone-insulin conjugate[J].Arch Pharm Res,2003,26(11):892-897.

[30]李伟,曾建成,杨静.靶向抗肿瘤耦联物苯丙氨酸氮芥-己二酸桥-偕二膦酸的骨靶向性研究[J].四川大学学报(医学版),2009,40(1):121-124.

[31]郭佳.骨靶向柔性纳米脂质体的初步研究[D].北京大学,2008.

[32]刘执玉.淋巴学[M].北京:中国医药科技出版社,1996:169.

[33]陈浩,黄广建,倪泉兴,等.纳米活性碳作为药物载体在淋巴靶向治疗中的作用[J].复旦学报：医学版,2007,4:518-521.

[34]孙明磊,温玉明,王昌美,等.淋巴靶向平阳霉素—活性炭纳米微粒的研制[J].华西口腔医学杂志,2004,6:183-185.

[35]Widder KJ,Marino PA,Marris RM,et al.Selective targeting of magnetic albumn microspheres to the yoshidasarcomac ultra-structural evaluation of microsphere disposition[J].Eur J cancer Clin ONOL,1983,19(1):141-147.

[36]张琦,邹晓丽,孙文华,等.两种紫杉醇注射剂在荷瘤小鼠体内药动学与组织分布的比较研究[J].中国现代应用药学,2011,28(11):981-984.

[37]童珊珊,王旭波,丁妍,等.HPLC-荧光检测法研究半乳糖化阿霉素白蛋白纳米粒在小鼠体内的药动学分布[J].中国药学杂志,2009,24:1908-1912.

[38]Zhang J,Shin MC,David AE,et al.Long-circulating heparin-functionalized magnetic nanoparticles for potential application as a protein drug delivery platform[J].Mol Pharm,2013,10(10):3892-3902.

[39]施斌,方超,游美羡,等.聚乙二醇修饰对羟喜树碱隐形纳米囊泡的肿瘤靶向和抑瘤作用的影响[J].中国临床药学杂志,2006,15(1):46-49.

[40]苏晓明,姜涛,郑磊,等.三氧化二砷诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡P38信号通路的研究[J].中华男科学杂志,2013,7:113-116.

[41]杨国夫,李湘晖,赵哲,等.三氧化二砷磁性纳米粒的表征及其在小鼠组织中的药代动力学[J].高等学校化学学报,2010,5:892-895.