实施新修订药品GMP过程中的化药药品技术转让相关技术要求解读

北京市药品审评中心（100061）张苏 田晓娟 张雪 佟利家

（接11月下）

3 制剂处方和生产工艺

3.1 原辅料来源 以文字或列表的形式提供转入方产品中所用原辅料的来源，说明各原辅料来源与转出方产品中的原辅料来源是否一致。

原料药来源、辅料种类及来源一般不应发生变更。如来源有变更，应评价原料药变更的合理性，如研究显示转出方和转入方双方样品的质量未发生变化，可予以认可。

3.2 制剂处方 原则上转入方产品的处方应与转出方处方保持一致，不允许发生处方的变更。

3.3 制剂生产工艺 详细说明转入方的生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、过程控制与转出方的一致性，生产规模的匹配性。提供转出方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。

3.3.1 主要生产设备和条件、工艺参数一般不允许变更 如在转让过程中根据设备的具体情况对工艺参数进行微小调整，应有充分的验证性研究资料。

3.3.2 生产规模应有匹配性 原则上转入方的生产规模应在转出方规模的1/10～10倍之间。 如果超出该范围，应对生产工艺相关参数的合理性进行验证，提交充分的验证资料。如因规模变更需要对工艺参数进行相应的调整，应有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比研究。

3.3.3 注射剂灭菌工艺不符合现行要求如果注射剂的灭菌工艺不合理，应在不影响产品质量的情况下，技术转让的同时对灭菌工艺进行变更。如：将原灭菌工艺为105℃灭菌30分钟，技术转让时，应变更为115℃灭菌30分钟等F0≥8的灭菌工艺。

3.4 关键工艺步骤和中间体的控制 基本要求同原料药合成工艺内容。

3.5 工艺验证 基本要求同原料药合成工艺内容。此外，注射剂的灭菌工艺验证基本参照7号文和CDE关于CTD格式资料中 3.2.P.3.5的具体要求来进行，资料中应提供完整的灭菌/除菌工艺验证方案和验证报告。

3.6 包装材料和容器 列出转受双方产品所用包装材料/容器，并说明转入方产品的包材/容器与转出方产品包材是否一致。原则上不允许对包装材料/容器进行变更。直接接触药品包材须符合CFDA目前相关要求。

4 质量研究与质量标准

在药品技术转让的质量研究过程中，应遵循如下思路。首先说明该品种现执行的质量标准。考虑产品转让的同时，是否有必要对质量标准进行修订。如有修订，应说明理由，提供相应的研究资料，并列表对比修订前后的质量标准（注：修订质量标准的，应该另行提出修订标准的补充申请）。如不修订，应说明该标准质控水平不低于目前国内外药典同品种标准质控水平，符合当前同（类）品种质控要求，并研究证明该标准对新产地产品的适应性。以经验证的标准方法对转让后产品与原研（或原产地）产品进行全面系统的质量对比研究，主要内容如下。

4.1 对比论证 对比论证的目的应该是证明目前标准质控水平不低于目前国内外药典同品种标准。如果国内外药典、相关标准或现行审评技术要求对同品种质控要求（有关物质、溶出度等）已经提高，应相应提高质量标准。

质控水平的对比论证主要包括项目设置情况的对比、方法学的验证研究和标准限度的论证与确定。方法学验证研究中，应对比与ICH成员国药典同品种标准的异同、进行全面的及针对性的验证、采用拟定分析方法对相同多批样品检测结果的对比。必要时，与国内外药典同品种不同分析方法进行效能和优势的试验对比或对比论证。

方法学对比研究的一般原则是，其检测效能不低于国家标准、中国药典以及现行版ICH成员国药典同品种质量标准方法。主要是通过专属性、灵敏度、精密度等方法学对比研究，提供支持性数据及图谱，并对相同多批样品的检测结果进行对比分析和论证，重点考察对比杂质检出个数和检出量，通过科学分析，说明标准方法的适用性和优势。

4.2 质量标准符合当前同（类）品种质控要求 首先，要关注关键质控项目的设置是否符合当前同（类）品种质控要求，如抗生素应检查聚合物，高分子品种应检查分子量及分布等。同时，要体现新的质控理念，如对I类金属杂质比如钯、钼和遗传毒性杂质的重点控制。此外，要根据现行版药典和相关指导原则对相关杂质的控制要求，制订严格的限度范围，采用更先进的分析技术，提高分析方法的专属性等。

4.3 验证研究：目前标准对转入方产品相适应 在经过质控水平和质量标准的对比论证后，要进行系统且有针对性的研究验证，目的是评估目前标准对受让后产品的适用性。需要进行验证的原因如前所述是由于转让过程中的变化，比如原料药的生产设备、试剂来源，制剂的辅料来源、制备工艺的调整等，都有可能影响到杂质谱、溶出度等关键质量属性。此外，针对工艺特点、产品上市后发现的新问题、实际生产及质控过程中的新认识、及同类产品中已经引入的新的质控要求等，也需要进行相应的研究验证工作。应重点关注降解杂质、毒性杂质、难溶性口服固体制剂的溶出度。

整个研究验证内容包括两部分：一是方法学研究，包括对溶出释放度、有关物质、特殊杂质和含量测定的研究；二是转入方产品与原研产品的质量对比研究。

4.3.1 溶出度/释放度研究 固体口服制剂应关注转让前后释药行为对比研究，包括：与原研产品对比；在四种不同介质中的释药特征考察，充分了解释放特性的一致性；考察产品批内均一性及批间重现性，考证生产工艺的稳定性。

4.3.2 杂质研究与控制 首先，要说明方法的来源和依据，是参考已有标准或文献，还是自主研究建立。需列出所用方法的具体要素。方法学研究验证部分，说明建立过程、文献方法的修改部分及其依据、试验条件的选择等，重点验证分析方法对转让后产品的适用性。

方法建立和验证后，对样品进行杂质谱分析，对于其中特定杂质和含量较高的杂质，需明确结构定量控制，重点关注降解杂质和毒性杂质。在与原研产品的对比研究中，考察变更后样品的杂质种类和含量与参比样品（原研产品）是否一致，关注转让后超过鉴定限度的杂质和新增杂质。并对转让前后方法，以及国内外药典同品种标准对比，以说明新方法优势。

最后制订标准时，所用方法应确保杂质的有效检出和准确定量，制订的限度应对杂质有全面和针对性的控制。必要时可修订有关物质方法。

5 稳定性

应提供转入方3批样品的加速及长期留样稳定性考察资料，并与转出方产品的稳定性数据进行比较，分析技术转让后产品的稳定性有无差异。

非注射剂品种，如转让前后样品均进行了6个月加速试验和至少6个月长期试验，各项指标与原稳定性数据无显著差异，则可沿用变更前的有效期，但最长为24个月。对于注射剂品种，满足上述条件的，有效期定为12个月。如与原稳定性数据不一样，则应根据新产地样品的长期试验结果确定有效期。如果转受双方产品的原辅料来源、处方工艺等保持严格一致，也可适当减少研究批次和研究时间。

药品生产技术转让过程中，转受双方对产品理解把握、经验积累、质保体系、管理体系等方面的差异，会给产品带来变化。分析变化对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可以被接受；制订风险控制的有效措施，以实现对变更所引起风险的有效控制。应遵循一致性和匹配性原则，通过详细的对比研究资料，评价转让前后药品质量的一致性，确保药品的安全、有效、质量可控。