抗抑郁药物在治疗肠易激综合征中的应用

西安交通大学第二附属医院（西安710061） 朱 梅 综述 董 涛 王亚萍 审校

肠易激综合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变和（或）大便性状异常的功能性肠病，治疗症状消失后停药约有40%～50%复发［1］，严重影响患者的生活质量，给其精神和经济都带来一定困扰和损失，同时带来医疗资源的浪费。大量的流行病学资料显示IBS是一种世界性常见病，普通人群患病率为6%～11%，占消化内科门诊量的16%～25%［2］。IBS发病机制可能与胃肠道动力异常、内脏高敏感、精神心理因素、神经－内分泌－免疫功能紊乱、肠道感染及遗传等因素有关。近年来随着生物医学模式的转变，IBS被认为是一种具有特殊生理病理的心身疾病，精神心理因素在IBS的发生、发展的过程中占有重要地位，而结合抗抑郁治疗在一定程度上可取得更好疗效［3］。现就其应用抗抑郁药物治疗作如下综述。

1 抗抑郁药物 抗抑郁症药物（Antidepressant drugs）通过不同途径提高神经元突触间隙单胺类神经递质浓度，达到治疗情绪低落、抑郁消极的目的。目前临床使用的抗抑郁药物有三环类抗抑郁症药、NA摄取抑制药、5－HT再摄取抑制药及其它抗抑郁药。

1．1 三 环 类 抗 抑 郁 症 药 （Tricyclic antidepressants，TCAs） 非选择性单胺摄取抑制剂，药物有丙咪嗪（Imipramine米帕明）、阿米替林（Amitriptyline，依维拉）、氯米帕明（Clomipramine）、多塞平（Doxepin）。

1．2 NA摄取抑制药 选择性抑制NA的再摄取，增加突触间隙NA的浓度，尤其脑内NA含量。主要药物有地昔帕明（Desipramine去甲丙咪嗪）、马普替林（Nortriptyline）等。

1．3 5－HT再摄取抑制药 有抗抑郁和抗焦虑的双重作用。药物有氟西汀（Fluoxetine百忧解）、帕罗西汀（Paroxetine塞洛特）、舍曲林（Sertraline郁乐复）、西酞普兰（Citalopram）。

1．4 其它抗抑郁药

1．4．1 文拉法辛（Venlafaxine）：具有剂量依赖性单胺药理学特征，低剂量可用于非典型抑郁。

1．4．2 度洛西汀（Duloxetine）：除适用于严重抑郁症外，还能改善慢性疼痛。

1．4．3 噻奈普汀（Tianeptine）及植物贯叶连翘（即圣约翰草）提取物：5－HT再摄取促进剂，对躯体不适，特别是对于焦虑和心境紊乱有关的胃肠不适有明显作用。

1．4．4 米安舍林（Mianserin）：四环类抗抑郁药。

1．4．5 米氮平（Mirtazapine）：增加 NA释放，间接提高5－HT的更新率。

2 抗抑郁药物治疗肠易激综合征

2．1 IBS患者伴发的精神症状及抗抑郁药物治疗IBS的临床研究 临床上，IBS患者最常见的精神障碍是抑郁、其次为焦虑和躯体化障碍，Cho、Tosic－Golubovic及 Hillila等［4～6］经过调查研究显示IBS患者的焦虑、抑郁发生率高于健康人群的发生率，其中44%患者经过精神心理科诊断为抑郁症及焦虑症、躯体化障碍［7］。在就诊的精神分裂症、重度抑郁症、强迫症和惊恐障碍患者中，IBS患病率分别为19%、29%、35%和46%［8］，高于普通人群。15%～20%患者经常规治疗（缓泻剂、止泻剂、高选择钙离子通道拮抗剂及解痉剂等）无效或效果欠佳与忽视精神心理因素有关［9］。频繁就诊的IBS患者由于认知偏差产生更多的焦虑和抑郁情绪。Faresjo等［10］对347例肠易激综合征患者进行多元回归分析，发现焦虑与疾病的发生密切相关。Track等［11］应用选择性5－羟色胺再摄取抑制剂治疗IBS患者，发现患者腹胀、腹痛症状和焦虑、抑郁积分明显改善。Gerson［12］发现慢性IBS患者联合心理治疗的疗效要优于单用药物治疗。一些研究［13，14］显示联合使用抗抑郁药物治疗IBS，治疗效果较未使用抗抑郁药物的对照组明显好转，两者之间有显著差异。Ford等［15］研究发现SSRIs抗抑郁药物治疗缓解IBS症状，不良事件的发生率与对照组相比无差别。

2．2 抗抑郁药物治疗肠易激综合征的机制

2．2．1 抗抑郁药物对IBS患者大脑皮质的作用：结构磁共振表明IBS患者岛叶（IC）和前扣带回（ACC）出现皮质萎缩，下丘脑皮质厚度增加，IBS患者疼痛持续时间与其前岛叶的厚度呈正相关，疼痛的程度与其前背外侧额叶的厚度呈负相关［16］。在功能磁共振（fMRI）的研究中发现，给予直肠扩张刺激后，IBS患者多个脑区较健康人有更明显的激活，其中包括脑岛、中扣带回、额叶皮质区等［17］。这些大脑皮质区域的兴奋性异常可能是IBS患者腹痛和焦虑、抑郁的原因之一，可能介导了腹痛和焦虑或抑郁情绪障碍之间的相互作用。发现抑郁症合并惊恐障碍的患者使用度洛西汀（SNRIs）后，脑灰质容量会加大，使用文拉法辛后海马、基底节、丘脑、小脑的血流量下降。由此推测，IBS患者使用抗抑郁药治疗后，会出现脑容量和功能的改变，降低ACC、IC兴奋性从而缓解腹痛症状［18］。Morgan等［19］对IBS患者使用阿米替林治疗前后进行fMRI研究，初步证明了阿米替林能够降低直肠刺激后全脑皮层的激活，特别是对前扣带回和左后顶叶皮层的激活。

2．2．2 抗抑郁药可以调节IBS患者的应激反应，稳定HPA轴的作用：HPA轴分泌的应激激素水平在IBS患者或应激大鼠的血浆中均有明显增高［20］。IBS患者面对事件的消极应对方式也是导致症状发作和加重的一个原因。IBS患者在遭遇应激性事件后，情绪刺激会对肠道蠕动功能产生影响，引起胃－结肠反射过度，胃排空改变、小肠收缩及传输增强［21］。Olden等［22］发现IBS患者听到有悲伤色彩，愤怒的词汇时，直肠壁的压力比正常人群明显增强。应激的生理反应中下丘脑、脑垂体和肾上腺系统（HPA轴）起着重要的调节作用。IBS患者处理应激的中枢环路出现异常，HPA轴的稳定性下降，肾上腺皮质功能减退，对应激的反应升高。肠道疾病后遗留的“痕迹反应”就与HPA轴不稳定导致皮质醇激素分泌不足，交感神经的功能改变相关，促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）在其中扮演了很重要的角色。万红宇等的研究表明，在无应激状态下，肠易激综合征患者的心率变异率HRV各项指标与正常对照者相比无显著差异；但经躯体和心理应激刺激后，患者与正常对照者之间多项心率变异率（HRV）指标出现显著差异。所以说应激事件通过影响HPA轴功能常常诱发或加重IBS患者的症状。抗抑郁药可以增加丘脑皮层厚度，提高HPA轴的稳定性，减缓对应激的反应性。对抑郁症的患者，西酞普兰可以稳定HPA轴，米氮平可以下调CRF，抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇的释放，在用药1周后就可以出现HPA轴活性的下降。fMRI表明患者在使用CRF受体拮抗剂时，脑部血流信号会明显下降。

2．2．3 抗抑郁药物可通过调节内脏高敏感性和止痛作用治疗IBS：内脏高敏感是IBS的重要致病机制之一。IBS患者内脏初级传入神经致敏、脊髓后角神经元的兴奋性增加，中枢感觉异常，对疼痛的感觉通路存在异常，导致患者痛阈值降低，对内脏疼痛的敏感性升高。抗抑郁药物能够改善患者对疼痛的感知，提高痛阈，发挥镇痛作用。

2．2．4 5－HT可能是情绪障碍与IBS共同发病的基础：5－羟色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT），又名血清素（Serotonin），作为自体活性物质，约90%合成和分布于肠嗜铬细胞，是参与调节胃肠道运动和分泌功能的重要神经递质。新生期母婴分离引起大鼠5－HT系统在中枢改变，提示早期生活事件所致5－HT系统的异常可能在肠易激综合征内脏感觉过敏发生机制中起重要作用。一项荟萃分析显示IBS－D，IBS－C患者肠黏膜中5－HT含量比正常人高，而IBS－D与IBS－C患者之间5－HT含量无明显差异，5－HT在IBS－D和IBS－C的发病机制中可能起相同作用。多项研究发现，不同IBS亚型中5－羟色胺转运体（Serotonin transporter，SERT）基因多态性表现存在差异。还发现肠易激综合症中SERT蛋白表达量较低的患者更易出现负面情绪（躯体化、焦虑、抑郁、敌对）。郭运行和刘伯里研究发现SERT结合位点在惊恐障碍、强迫症、抑郁症、老年痴呆症、饮食紊乱等患者的脑内某些部位（中脑、丘脑）均减少。大脑中5－HTT下调可以导致精神抑郁、强迫障碍、焦虑障碍、惊恐障碍等精神疾病。尸检结果表明抑郁症患者整个前额叶5－HTT结合力下降。大多数抗抑郁药分子作用靶点是5－HTT。研究发现54%～100%的IBS患者表现精神心理异常，80%以上的症状加重与精神因素有关。肠道5－HTT的表达量会影响IBS患者的精神心理症状。抗抑郁药物可增加突触间5－HT含量改善患者的抑郁症状。

2．3 抗抑郁治疗IBS的不同观点：研究发现小剂量阿米替林治疗IBS时，患者的焦虑和抑郁评分不随腹痛的改善而改善，提示小剂量阿米替林对IBS的治疗不依赖其抗抑郁作用，与其较强的抗胆碱作用相关。王伟岸等研究发现，小剂量抗抑郁药治疗后IBS患者以腹痛、排便习惯改变为主的临床症状得到明显改善，但患者的症状性焦虑积分在治疗期间降低不明显，而在治疗后的随访期间随着症状进一步改善显著下降，提示IBS患者的心理障碍可能不是特质性的，而是症状慢性迁延后的后果，小剂量抗抑郁药通过非抗抑郁途经治疗IBS。Talley等发现三环类和SSRIs抗抑郁药在整体症状缓解率方面与对照组相比没有明显的不同。有些人认为心理社会因素并非IBS的组成部分，可能与肠功能障碍相互作用，影响患者对“就诊”与“不就诊”的“自我选择”及疾病的转归。这些观点都有待于通过进一步研究和临床试验来明确。

3 小 结 进一步明确IBS病理生理机制，通过分子细胞、基因水平的研究，为IBS的个体化和综合化治疗提供理论依据；随着检查手段的日益更新，继续寻找证据明确IBS与精神症状的相关性，明确抗抑郁药物的作用靶点；需要更多、更大规模的RCT临床研究，指导规范化使用抗抑郁药物治疗IBS。

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