肝硬化腹水治疗进展

马红，施漪雯

·专家论坛·

肝硬化腹水治疗进展

马红，施漪雯

肝硬化；腹水；治疗；进展

腹水是指超过正常生理范围（200ml）的液体在腹腔内积聚，是肝硬化最常见的并发症之一。腹水的出现预示着肝硬化进入失代偿期，提示预后不良，影响患者的生存质量。约50%代偿期肝硬化患者将在10年内发生腹水，约44%腹水患者于5年内死亡[1]。及时、规范的治疗可以有效提高患者生存率。近年来，国内外对腹水的控制和治疗有了不少被证明有效的新经验。

1 治疗分类

2012年美国肝脏病研究协会（AASLD）肝硬化腹水指南建议将腹水治疗分为三线治疗，强调了病因治疗和对生活方式的控制，同时建议对腹水患者慎用非甾体类抗炎药、作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物和β受体阻断剂。

2 一线治疗

2.1 病因治疗对于肝硬化腹水患者，治疗及控制原发病十分重要。失代偿期乙型肝炎肝硬化的有效抗病毒治疗仍可一定程度上恢复肝功能、提高生存率[2]。戒酒是帮助酒精性肝硬化患者控制肝损伤的关键，及早戒酒可以逆转门脉高压和钠潴留[3]。巴氯芬可以有效帮助酒精性肝硬化患者延长戒酒时间[4]。

2.2 限制钠盐之争肝硬化腹水患者存在不同程度的水钠代谢紊乱，钠的增加会导致水潴留，从而加重腹水。限钠饮食可以加速腹水消退，因此是腹水患者常规治疗措施之一。最新的指南、共识也认为应限制钠盐的摄入（80～120 mmol/d）。但是，过度限钠对营养状况不利，且合并低钠血症的患者对利尿剂敏感性降低，有发生肝性脑病的风险[5]。曾有文章指出，在使用利尿剂的同时不限制钠盐的摄入，将提高肾血流灌注，改善低钠血症，对利尿和腹水的减轻有利[6]。国内研究也有类似结论[7]，但仍缺乏高质量证据明确是否限钠与患者生存获益的关系。

2.3 营养支持终末期肝病患者往往营养状况不良，限钠可能影响供能物质的摄入，导致合成代谢不足，而营养状况被认为是影响终末期肝病患者预后的重要因素，因此额外的营养补充对于腹水患者十分必要。一项纳入了37个试验的荟萃分析显示，口服补充营养物质可以减少肝硬化患者的腹水发生率（RR 0.57，95%CI 0.37～0.88）[8]。对于大量腹穿放液（LVP）术后患者，肠外营养比口服营养更能降低病死率[9]。

2.4 利尿措施肝硬化腹水患者钠潴留主要是由于近端和远端肾小管钠重吸收增加，而非钠滤出减少，因此醛固酮拮抗剂比袢利尿剂在腹水治疗中更有效。国际腹水俱乐部指南建议以螺内酯为首选，呋塞米等作为辅助治疗。有学者建议，单用螺内酯在中等量腹水的门诊患者治疗中安全、便捷[10]。螺内酯起效缓慢。Angeli P et al发现醛固酮拮抗剂与呋塞米联用治疗中等量腹水的患者比序贯治疗更有利[11]。AASLD腹水指南推荐螺内酯与呋塞米联用，而欧洲肝脏病协会（EASL）指南仅对难治性腹水推荐了上述两药的联用。

即使采用了限钠和以上利尿剂的治疗，仍有20%～30%患者会发生利尿剂抵抗，而且应用这两种利尿剂有发生肾功能不全等副作用的风险。呋塞米可能会导致低钾、低氯性碱中毒和低钠血症以及血容量不足的潜在风险；长期使用螺内酯存在男性乳房发育的副作用。

对于部分利尿剂抵抗的腹水患者，有报道静脉注射甘露醇可以初步动员腹水，但长期效益不明[12]。Abecasis R et al证实托拉塞米治疗腹水有效[13]。有学者发现，用托拉塞米替换速尿之后，能获得更好的疗效[14]。阿米洛利、布美他尼等也用于腹水治疗，但费用昂贵，必要时可以应用这些药物作为替代治疗的选择。

3 大量腹水的管理

3.1 腹穿放液腹穿大量放液术（Large volume paracentesis，LVP）治疗张力性腹水已被广泛接受，因为该治疗安全有效，并发症发生率低，能有效降低腹水住院患者病死率[15]。但是，大量放腹水后可引起急性严重的血容量下降、肝性脑病、肾功能衰竭、电解质紊乱等一系列严重的并发症，且术后腹水可很快重新积聚。因此，放液术后进行胶体扩容十分必要。大量放腹水联合静脉输注白蛋白是治疗肝硬化张力性腹水的一种快速、安全和有效的方法。

3.2 胶体替代白蛋白扩充血容量以及恢复血浆胶体渗透压的疗效已得到确证，并且可以预防LVP后肾功能衰竭和循环功能障碍的发生。EASL指南肯定了白蛋白在治疗和预防并发症中的应用，但因为其昂贵的价格，AASLD认为在初发腹水中的应用尚需进一步分析。

人重组白蛋白与人白蛋白在功能和结构上类似，由于其更高的纯度和安全性受到重视。早在1998年Satoshi H et al在动物实验中发现了人重组白蛋白对于肝硬化腹水的可能疗效[16]。Nakamura T et al在一项前瞻性分析中发现，使用人重组白蛋白之后，患者血清肾素质量浓度有显著的降低[17]。在Kasahara A的试验中，人对重组白蛋白表现出良好的耐受性，治疗后患者有显著的血浆白蛋白质量浓度上升和体质量下降[18]。因此，人重组白蛋白有望取代人血白蛋白用于肝硬化腹水患者的治疗。

对于其他扩容剂如右旋糖酐，尚未有证据证明其扩容效果优于白蛋白，特别是对于大量腹水患者。

4 顽固性腹水

对顽固性腹水的定义已基本达成了一致：即1，对饮食限钠和大剂量（螺内酯400 mg/d和呋塞米160 mg/d）利尿剂的治疗不敏感；2，治疗性腹腔穿刺术后腹水迅速复发，发生显著的利尿剂相关副作用。顽固性腹水在一线治疗基础上可能需要增加以下措施：

4.1 普坦类药物Vaptans普坦类药物是非肽类血管加压素受体拮抗剂，分为非选择性拮抗剂、V1受体拮抗剂和V2受体拮抗剂，能促进水的排泄但不影响电解质排泄[19]，用于治疗低钠血症，促进腹水消退。一项纳入了12项试验共2266例患者的荟萃分析显示，普坦类药物（包括tolvaptan,satavaptan和lixivaptan）能提升血清钠水平，减轻体质量，降低穿刺放液术的频率，但在病死率、肝性脑病发生率、SBP发生率方面与对照组无明显差异，不良反应增加，因此并不支持在肝硬化患者中的常规使用[20]。

4.1.1 托伐普坦（Tolvaptan）托伐普坦是目前唯一获批的普坦类药物。Okita K et al发现托伐普坦剂量依赖性地降低体质量和腹围，改善腹水和水肿，显示了强大的促排水效果[21]。7.5 mg/d是安全可耐受并且疗效良好的剂量[22]。Sakaida I通过一项多中心随机对照双盲试验认为，对于肝性水肿和腹水的治疗，在利尿剂的基础上加用托伐普坦疗效显著[23]，因此这可能是治疗伴有低钠血症的腹水患者的新选择。

4.1.2 沙他普坦（Satavaptan）经过沙他普坦短期治疗，腹水患者体质量显著减轻，小剂量用药即可减轻复发，但存在血肌酐升高等不良反应。低钠血症与肝性脑病的风险相关[5]，但是Watson H的一项纳入了1200例患者的随机双盲试验发现，沙他普坦并不降低肝性脑病的发病率[24]。他还发现，在以LVP作为终点的试验中，使用沙他普坦的患者病死率更高。因此，沙他普坦对肝硬化的长期管理可能没有益处。另外，由于沙他普坦可致高病死率，被要求提前终止研究，未获FDA批准。

4.2 其他血管紧张素拮抗剂特利加压素（Terlipressin）是加压素的前体药物，通过内脏血管收缩从而降低门静脉压，但作用时间较短。有学者报道了特利加压素改善肾功能，促进腹水患者的尿钠排泄的作用[25]。有随机对照试验证明特利加压素与白蛋白一样可以有效预防腹穿放液术后的患者血液动力学改变[26]。而且，特利加压素在降低普通腹水患者腹围、腹水深径和尿量方面优于托拉塞米，因此可以是一种替代方案[27]。

此外，奥曲肽可使肾素和醛固酮分泌明显减少，对顽固性腹水有利尿反应，氯沙坦作用于AT-Ⅱ1型受体，抑制RAAS活性，已经有试验证明其可提高肾功能，促进尿钠排泄[28]，也用于肝硬化腹水的治疗。

4.3 作用于肾上腺素受体的药物米多君在体内代谢形成脱甘氨酸米多君，作为一种α1肾上腺素受体激动剂，能升高血压，提高肾血流量，从而增加尿量，提高平均动脉压[29]。米多君在降低肾素水平方面比奥曲肽更有效[30]。在短期应用米多君后，尿钠排泄增加，全身血流动力学即可获得改善[31]。一项前瞻性随机对照试验表明，米多君联合呋塞米、螺内酯，结合LVP补充白蛋白，在改善全身血流动力学方面，优于无米多君的治疗[32]。国际腹水俱乐部的一项前瞻性研究显示，米多君与长效奥曲肽、白蛋白联用，可以使肾素和醛固酮水平降低，减少腹水[33]。不过也有报道认为，联用奥曲肽和米多君用于LVP后预防复发效果并不理想[34]。

β-受体阻断剂在腹水患者中的应用早有争议。多个试验发现，对于顽固性腹水患者，使用普萘洛尔明显降低1a生存率[35，36]，其原因可能是由于心输出量增加，平均动脉压下降，重要器官灌注减少，发生氮质血症、肝肾综合征和死亡的风险增加[37]。2014年EASL已经对其在终末期肝硬化和顽固性腹水患者中的应用发出了警告[38]。

5 其他措施

5.1 经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）TIPS可降低门静脉压，被证实可有效地控制腹水复发。在短期内，TIPS可使心输出量、右心房压及肺动脉压增高，引起全身血管阻力及有效动脉血容量降低[39]。

有多个荟萃分析评价了TIPS相对于LVP的疗效，发现TIPS有效控制了腹水，延缓腹水再发时间，改善了患者的生存质量,但对病死率改善没有帮助[40～43]，而且，它可引起肝性脑病也需引起足够重视。

5.2 腹腔分流与回输对于一般治疗无效、LVP术后很快复发的难治性腹水患者，腹腔静脉分流术提供了一个选择。除了直接将腹水回输，超滤浓缩回输降低了相关并发症的发生率。与腹水浓缩回输静脉相比，回输腹腔可在短时间内大量清除腹水而不改变血压、中心静脉压，且可降低肝硬化患者肝静脉楔压，避免了可能出现的上消化道出血和肺水肿[44]。但以上方法都存在各自的缺陷，装置需进一步改善，尚缺乏临床推广使用的证据。

5.3 肝移植2014年3月，AASLD和美国移植学研究学会（ATS）共同发布《成人肝移植评估指南》指出，肝硬化患者一旦出现腹水等并发症，应该考虑肝移植评估[45]。对于常规药物治疗无效的患者，21%将在6个月内死亡。由于大部分慢性肝脏疾病很少可逆，出现腹水之时，患者最好转行肝移植评估而不是长时间药物治疗。但是，在名单中漫长的等待和昂贵的费用使众多腹水患者与肝移植失之交臂。

总之，规范化的治疗可以给肝硬化腹水患者的生存质量带来改观，针对不同的肝硬化腹水患者，除了常规治疗，应制定个性化的诊疗策略，可以减轻患者痛苦，延长存活时间，一定程度上减少其他并发症的发生。

[1]Sangiovanni A，Prati GM，Fasani P，et al.The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus:A 17-year cohort study of 214 patients.Hepatology，2006，43（6）:1303-1310.

[2]Peng CY，Chien RN，Liaw Y.F.Hepatitis B virus-related decompensatedlivercirrhosis:Benefitsofantiviraltherapy.J Hepatol，2012，57（2）:442-450.

[3]Stanley MM，Ochi S，Lee KK，et al.Peritoneovenous shunting as compared with medical treatment in patients with alcoholic cirrhosis and massive ascites.Veterans administration cooperative study on treatment of alcoholic cirrhosis with ascites.N Engl J Med，1989，321（24）:1632-1638.

[4]Addolorato G，Leggio L，Ferrulli A，et al.Effectiveness and safety of Baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcoholdependent patients with liver cirrhosis:Randomised，double-blind controlled study.Lancet，2007，370（9603）:1915-1922.

[5]Mónica G，Baccaro ME，Torre A，et al.Hyponatremia is a risk factor of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis:A prospective study with time-dependent analysis.Am J Gastroenterol，2009，104（6）:1382-1389.

[6]Reynolds TB，Lieberman FL，Goodman AR.Advantages of treatment of ascites without sodium restriction and without complete removal of excess fluid.Gut，1978，19（6）:549-553.

[7]顾锡炳，刘霞英，徐月琴.不限钠饮食与限钠饮食对肝硬化患者肾血流量及腹水消退的影响.中华消化杂志，2008，28（1）:61-62.

[8]Koretz RL，Avenell A，Lipman TO.Nutritional support for liver disease.Cochrane Database Syst Rev，2012，16（5）:CD008344.

[9]Sorrentino P，Castaldo G，Tarantino L，et al.Preservation of nutritional-status in patients with refractory ascites due to hepatic cirrhosis who are undergoing prepeated paracentesis.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（4）:813-822.

[10]Santos J，Planas R，Pardo A，et al.Spironolactone alone or in combinationwithfurosemideinthetreatmentofmoderate ascitesinnonazotemiccirrhosis.Arandomizedcomparative study of efficacy and safety.J Hepatol，2003，39（2）:187-192.

[11]Angeli P，Fasolato S，Mazza E，et al.Combined versus sequential diuretic treatment of ascites in non-azotaemic patients with cirrhosis:Results of an open randomisedclinical trial.Gut，2010，59（1）:98-104.

[12]Raza M，Qureshi U，Humayoun M，et al.Effect of intravenous mannitol in mobilization of resistant cirrhotic ascites.Eur JGastroenterol Hepatol，2011，23（2）:184-188.

[13]Abecasis R，Guevara M，Miguez C，et al.Long-term efficacy of torsemide compared with frusemide in cirrhotic patients with ascites.Scand J Gastroenterol，2001，36（3）:309-313.

[14]Marelli A，Bodini P，Reggiani A，et al.Comparison between torasemideandfurosemideinthetreatmentofascitesin cirrhotic patients.Minerva medica，1997，88（3）:109-115.

[15]Orman ES，Hayashi PH，Bataller R，et al.Paracentesis is associated with reduced mortality in patients hospitalized with cirrhosis andascites.ClinGastroenterolHepatol，2014，12（3）: 496-503.

[16]Horie S，Nagai H，Yuuki T，et al.Effectiveness of recombinant human serum albumin in the treatment of ascites in liver cirrhosis:Evidence from animal model.Gen Pharmacol，1998，31（5）:811-815.

[17]Nakamura T，Sata M，Suzuki K，et al.Open-labeled randomized controlled trial to compare diuretic therapy with recombinant humanserum albuminanddiuretic therapyfor therapeutic treatment of ascites in patients with advanced liver cirrhosis: An exploratory trial.Hepatol Res，2014，44（5）:502-514.

[18]Kasahara A，Kita K，Tomita E，et al.Repeated administration of recombinant human serum albumin caused no serious allergic reactions in patients with liver cirrhosis:A multicenter clinical study.J Gastroenterol，2008，43（6）:464-472.

[19]Guyader D，Patat A，Ellis-Grosse EJ，et al.Pharmacodynamic effects of a nonpeptide antidiuretic hormone V2 antagonist in cirrhotic patients with ascites.Hepatology，2002，36（5）:1197-1205.

[20]Dahl E，Gluud L，Kimer N，et al.Meta-analysis:The safety and efficacy of vaptans（tolvaptan，satavaptan and lixivaptan）in cirrhosiswithascitesorhyponatraemia.AlimentPharmacol Ther，2012，36（7）:619-626.

[21]Okita K，Sakaida I，Okada M，et al.A multicenter，open-label，dose-rangingstudytoexplorativelyevaluatetheefficacy，safety，anddose-responseoftolvaptaninpatientswith decompensatedlivercirrhosis.JGastroenterol，2010，45（9）: 979-987.

[22]Okita K，Kawazoe S，Hasebe C，et al.Dose-finding trial of tolvaptaninlivercirrhosispatientswithhepaticedema:A randomized，double-blind，placebo-controlled trial.Hepatol Res，2014，44（1）:83-91.

[23]Sakaida I，Kawazoe S，Kajimura K，et al.Tolvaptan for improvementofhepaticedema:Aphase3，multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlledtrial.HepatolRes，2014，44（1）:73-82.

[24]Watson H，Jepsen P，Wong F，et al.Satavaptan treatment for ascites in patients with cirrhosis:A meta-analysis of effect on hepatic encephalopathy development.Metab Brain Dis，2013，28（2）:301-305.

[25]Krag A，Moller S，Henriksen J，et al.Terlipressin improves renal function in patients with cirrhosis and ascites without hepatorenal syndrome.Hepatology，2007，46（6）:1863-1871.

[26]Lata J，Marecek Z，Fejfar T，et al.The efficacy of terlipressin in comparison with albumin in the prevention of circulatory changes after the paracentesis of tense ascites-a randomized multicentric study.Hepatogastroenterology，2007，54（79）:1930.

[27]李冬月，吴博，尹逊海，等.特利加压素治疗失代偿期肝硬化疗效观察.实用肝脏病杂志，2012，15（1）:59-60.

[28]Yang YY，Lin HC，Lee WC，et al.One-week losartan administration increases sodium excretion in cirrhotic patients with and without ascites.J Gastroenterol，2002，37（3）:194-199.

[29]Sourianarayanane A，Barnes D，McCullough A.Beneficial effect of midodrine in hypotensive cirrhotic patients with refractory ascites.Gastroenterol Hepatol（NY），2011，7（2）:132-134.

[30]Minakari M，Faiiaz L，Rowshandel M，et al.Comparison of the effect of midodrine versus octreotide on hemodynamic status in cirrhotic patients with ascites.J Res Med Sci，2011，16（1）: 87-93.

[31]Kalambokis G，Fotopoulos A，Economou M，et al.Effects of a 7-day treatment with midodrine in non-azotemic cirrhotic patients with and without ascites.J Hepatol，2007，46（2）:213-221.

[32]Singh V，Dhungana SP，Singh BR，et al.Midodrine in patients with cirrhosis and refractory or recurrent ascites:A randomized pilot study.J Hepatol，2012，56（2）:348-354.

[33]Tandon P，Tsuyuki RT，Mitchell L，et al.The effect of 1 month oftherapywithmidodrine，octreotide-larandalbuminin refractory ascites:A pilot study.Liver Int，2009，29（2）:169-174.

[34]Bari K，Minano C，Shea M，et al.The combination of octreotide andmidodrineisnotsuperiortoalbumininpreventing recurrenceofascitesafterlarge-volumeparacentesis.Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10（10）:1169-1175.

[35]Serste T，Melot C，Francoz C，et al.Deleterious effects of betablockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites.Hepatology，2010，52（3）:1017-1022.

[36]SersteT，FrancozC，DurandF，etal.Beta-blockerscause paracentesis-induced circulatory dysfunction in patients with cirrhosis and refractory ascites:A cross-over study.J Hepatol，2011，55（4）:794-799.

[37]Krag A，Bendtsen F，Henriksen JH，et al.Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites.Gut，2010，59（1）:105-110.

[38]Ge PS，Runyon BA.The changing role of beta-blocker therapy in patients with cirrhosis.J Hepatol，2014，60（3）:643-653.

[39]Huonker M，Schumacher YO，Ochs A，et al.Cardiac function and haemodynamics in alcoholic cirrhosis and effects of the transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt.Gut，1999，44（5）:743-748.

[40]Albillos A，Banares R，Gonzalez M，et al.A meta-analysis of transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus paracentesis for refractory ascites.J Hepatol，2005，43（6）:990-996.

[41]Chen RP，Zhu Ge XJ，Huang ZM，et al.Prophylactic use of transjugularintrahepaticportosystemicshuntaidsinthe treatmentofrefractoryascites:Metaregressionandtrial sequentialmeta-analysis.JClinGastroenterol，2014，48（3）: 290-299.

[42]Salerno F，Camma C，Enea M，et al.Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites:A meta-analysis of individual patient data.Gastroenterology，2007，133（3）:825-834.

[43]Deltenre P，Mathurin P，Dharancy S，et al.Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in refractory ascites:A meta-analysis.Liver Int，2005，25（2）:349-356.

[44]Lai KN，Pun CO，Leung JW.Study of hepatic venous wedge and intraperitoneal pressures in cirrhotic patients with refractory ascites treated by dialytic ultrafiltration.J Gastroen Hepatol，1989，4（4）:325-330.

[45]MartinP，DiMartiniA，FengS，etal.Evaluationforliver transplantationinadults:2013PracticeGuidelines:bythe American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.Hepatology，2014，59（3）: 1144-1165.

（收稿：2014-04-28）

（校对：陈从新）

Optimal management of patients with liver cirrhosis and ascites

Ma Hong,Shi Yiwen.Centre of Liver Dis-eases,Friendship’s Hospital,Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050

Liver cirrhosis;Ascites;Therapy;Pregress

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.003

100050北京市首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心

马红，女，47岁，医学博士，主任医师，研究员，硕士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心副主任，中国中西医结合学会肝病专业委员会秘书长，中华医学会北京分会肝病专业委员会委员，中华医学会肝病学分会肝纤维化学组委员兼秘书，北京中西医结合学会肝病专业委员会委员。E-mail：mahongmd@aliyun.com