丙型肝炎病毒感染致糖代谢异常的相关机制研究进展

康姚洁 综述，王 煊 审校

·综述·

丙型肝炎病毒感染致糖代谢异常的相关机制研究进展

康姚洁 综述，王 煊 审校

丙型肝炎病毒感染者糖代谢异常的发病率有不同程度的升高。除了肝源性糖尿病共有的发病机制外，胰岛β细胞功能的减低和胰岛素抵抗（IR）在丙型肝炎病毒感染者糖代谢异常的发病机制中起着重要作用。但IR可能更为重要，而肝脂肪变性、肿瘤坏死因子-α过表达、脂联素水平下降、细胞因子信号抑制因子合成以及铁代谢异常等都可能参与了IR的形成。

慢性丙型肝炎；糖尿病；胰岛素抵抗；核因子-κB

大量流行病学资料已经证实，与其它原因的慢性肝病组相比较，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染者糖尿病的发病率升高[1，2]。关于HCV感染者并发糖尿病的机制理论很多，除了各种原因慢性肝病共有的发病机制，HCV感染者另有其特异的发病机制，胰岛β细胞功能的减低和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）在其中都起作用，但IR可能更为重要。本文就HCV感染致糖代谢异常的相关机制研究进展进行综述。

1 丙型肝炎病毒感染的临床特点

HCV包膜糖蛋白E2是一种多功能蛋白质，不但具有嗜肝细胞，而且具有嗜淋巴细胞特性，作用于靶器官肝脏引起急性或慢性肝脏炎症，导致肝硬化、肝癌、肝衰竭等严重并发症，作用于肝外组织，便可引起多种肝外表现，如自身免疫性疾病、肾小球肾炎、甲状腺疾病、唾液腺炎、眼葡萄膜炎等[3]。因此认为HCV感染人体后是以肝脏损伤为主的一种系统性疾病，其中一个最主要的表现就是代谢性疾病。

2 HCV感染致糖代谢异常的相关机制

2.1 HCV感染与IR正常生理状态下，胰岛素和靶器官上受体的α亚单位结合，激活胰岛素受体β亚单位自身的酪氨酸残基磷酸化及胰岛素受体底物-1磷酸化（insulin receptor substrate，IRS），通过磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI-3K）途径和有丝分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）两条细胞内信号转导途径调节细胞的分化、生长及代谢[4]。如果IRS-1的磷酸化异常，可使机体对胰岛素的敏感性下降，即IR。Shintani等在对HCV转基因鼠模型行葡萄糖耐量实验后发现转基因大鼠存在着显著的IR，IR程度与HCV核心蛋白的表达水平密切相关[5]。Aytug等发现HCV感染者的肝组织中IRS-1磷酸化激酶明显减少，胰岛素受体β亚单位的酪氨酸激酶活性受抑制，信号转导分子PI-3K/Akt活性下降而产生IR，而上述整个过程均与HCV核心蛋白的过度表达相关[6]。Trpkovic等证明HCV感染相关性糖尿病的发生的确是通过HCV相关性IR的发生而发生，并且IR的程度随着HCV感染者肝纤维化程度的加重而上升，糖尿病的发病率亦升高[7]。

2.2 HCV感染与胰岛细胞功能减低HCV可在肝外组织复制，肝脏和胰腺有着相似的组织结构和胚胎起源，因此HCV病毒对胰腺也有亲和力，通过直接介导的胰岛β细胞反应性降低，引起胰岛素分泌的不足[8]。同时发现，HCV的包膜蛋白与一种胰岛细胞抗原：谷氨酸脱羧酶有着同源性，因此HCV感染可能造成交叉免疫反应，免疫复合物的沉积破坏胰腺组织和胰岛细胞，导致胰岛细胞进行性的破坏、β细胞功能受损，最终导致宿主糖代谢异常[9]。

2.3 肝源性糖尿病共有的发病机制肝脏在糖类物质代谢的过程中功能非常重要，参与血糖调节的多种激素与酶类均在肝脏内代谢灭活。因此当各种原因引起的慢性肝损害时，参与糖酵解与三羧酸循环的多数酶类的活性降低，肝脏摄取和灭活胰岛素作用受损，体内的一系列升糖激素如胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素等在肝脏的降解减少，最终导致肝源性糖代谢异常[10]。

3 HCV核心蛋白致胰岛素抵抗的相关机制

3.1 HCV相关肝脂肪变性与IR早在1992年就有学者指出[11]，含有HCV RNA的病毒颗粒密度显著异常，且与血清中β脂蛋白有关，随后人们注意到慢性丙型肝炎患者肝活检标本脂肪变性是其一大特征，并且肝脂肪变的严重程度和HCV复制程度正相关[12]。HCV的结构蛋白和非结构蛋白对于肝脏细胞脂类代谢的干扰，甚至是HCV RNA与肝细胞脂类代谢物质的结合，可能是肝脏脂肪变形成的主要原因[12]。HCV核心蛋白与肝细胞中的载脂蛋白Apo-A1结合，影响Apo-A1的结构，直接抑制微粒体甘油三酯转运蛋白的活性，诱使富含甘油三酯的脂滴沉积在肝细胞浆，从而干扰极低密度脂蛋白的组装和分泌[13，14]，导致大量甘油三酯在肝细胞内堆积而引起肝细胞脂肪变性，慢性HCV感染者肝组织脂肪变性程度和甘油三酯转运蛋白mRNA的表达水平呈负相关[15]。HCV核心蛋白可作用于肝细胞线粒体，增加活性氧和脂质过氧化产物，诱导肝细胞氧化应激而影响肝细胞脂质代谢，导致肝脂肪变性[16]。另外，HCV核心蛋白可通过上调肝甾醇调节因子结合蛋白-1c的信号通路，促进脂肪合成酶及脂肪酸合成蛋白的表达，下调过氧化物酶体增生物激活受体α，使脂肪酸合成增加而氧化减少，肝细胞内脂肪过量合成、聚集[17]。

肝脏脂肪变性后游离脂肪酸（FFA）分泌增多，FFA及其代谢产物可作为信号分子，诱导一些信号转导通路中的蛋白激酶激活如：蛋白激酶C（PKC）、NF–κB抑制蛋白（IKKβ）等，PKC可以通过增加IRS-1的丝氨酸磷酸化来抑制胰岛素信号通路，而NF-κB信号通路的激活致使大量炎性因子过度表达，同时保护性细胞因子产物下调，导致了亚急性肝脏炎症，从而介导了IR和糖代谢异常的发生[18]。

3.2 HCV相关肿瘤坏死因子-α过度表达与胰岛素抵抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）主要由活化的单核巨噬细胞产生，在体内许多方面如：感染、肿瘤、免疫反应、多系统衰竭以及各种应激状态下都发挥重要作用，现已证明体内TNF-α表达水平与IR及其糖尿病的发生发展呈正相关[19]。TNF-α能与两种不同的细胞表面受体分子TNFR1（55kDa）和TNFR2（75kDa）相结合，产生sTNFR55和sTNFR75（可溶性肿瘤坏死因子受体），而后者sTNFR的升高被认为是比TNF-α更加敏感而可靠的TNF-α系统活动证据。Pawlak等[20]发现HCV感染者体内血清TNF-α水平和2种sTNFR水平均显著高于对照组，并且随着Child-Pugh分级差异性更加明显，同时产TNF-α细胞TNF-α和sTNFR的表达均有所增加。Knobler等[21]对合并糖调节受损的HCV感染者与对照组相比较，发现sTNFR55和sTNFR75的水平均有明显的增加。Shintani等[5]给HCV转基因鼠中产生IR的补充TNF-α抗体后，胰岛素的敏感性又得以恢复，因此推测其IR与肝内TNF-α系统的过度表达有关。Sheikh等[22]证明HCV核心蛋白通过调节p38促分裂素活化蛋白酶和激活NF-κB促进TNF-α、IL-6、IL-8、TGF-β等一系列炎性因子表达，炎性因子的过度表达又可进一步激活NF-κB，加重宿主肝脏炎症，在炎症的局部和全身产生IR。

TNF-α可能通过以下机制产生IR：增加IRS-1丝氨酸磷酸化，活化胰岛素受体激酶影响胰岛素信号传递中经典的PI-3K/Akt通路[5，6]；诱导IKKβ的激活，NF-κB从细胞内转至核内，影响一些和IR有关的基因表达；促进脂肪细胞分解，致使FFA大量释放，使肝糖输出增加的同时外周对糖的利用减少；可以促使一些升糖激素如促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、肾上腺素等分泌增多，拮抗胰岛素的生物学作用[23]。甚至有研究表明，TNF-α可以直接损伤胰岛β细胞，影响其功能，导致糖调节受损[24]。

3.3 HCV相关脂联素水平下降与IR脂联素（Adiponectin，APN）被发现于20世纪90年代，是脂肪组织特异表达的细胞因子，具有调节机体糖脂代谢、抗炎、抗纤维化以及抗IR等广泛的生物学作用。在HCV感染者，APN同时被证实是一种肝细胞保护因子，对于肝脏炎症损伤和纤维化均具有一定的保护作用[25]。APN主要通过靶细胞受体发挥作用，2003年有学者克隆出APN的两个受体AdipoR1和AdipoR2，在肝脏表达的主要是AdipoR2，AdipoR1和AdipoR2表达的改变可直接影响机体对APN的敏感性[26]。APN与受体特异性结合后可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38MAPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators activated receptor-α，PPAR-α）途径传达APN信息。Yamauchi[27]等发现，在肌细胞和肝脏，APN通过激活AMPK刺激乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的磷酸化而抑制其活性，导致脂肪酸的前体物质丙二酸单酰辅酶A浓度降低，从而促进脂肪酸的氧化，减轻肝脏三酰甘油的沉积，维持肝脏对胰岛素的敏感性。同时AMPK的激活可以下调葡萄糖-6-磷酸酶和抑制磷酸烯醇丙酮酸激酶，减少肝糖输出和糖异生作用。而p38MAPK信号途径可以增强脂肪酸的氧化，促进周围组织对葡萄糖的摄取[28]。PPAR-α主要参与体内脂质代谢，与在肝脏特异表达的AdipoR2的水平密切相关，APN在肝脏与AdipoR2结合，会激活PPAR-α信号途径作用于糖脂代谢的一些酶类而增强肝脏对葡萄糖的摄取[29]。除上述途径外，有研究者发现[30]，伴随着胰岛素抵抗大鼠血浆的APN和脂肪组织APNmRNA表达水平的降低，胰岛素的靶组织—脂肪组织、肝脏和骨骼肌IKKmRNA的表达水平明显升高，肝细胞NF-κB的核转位明显增加，表明脂肪组织APNmRNA的表达和IKKmRNA的表达显著负相关。同时，机体低浓度的APN水平能够诱导包括TNF-α在内的许多炎症因子的过度表达，刺激NF-κB活性增强，相反正常水平的APN，可改善上述状况，发挥抗炎作用，抑制肝脂肪变性，调节胰岛素敏感性，维持肝功能的完整性[31]。

慢性HCV感染者血清APN水平显著下降，并且其水平与肝脂肪变性程度呈负相关，在给予HCV感染者噻唑烷二酮类药物升高血清APN水平后，肝脂肪变性程度明显减轻，推测HCV感染后导致机体脂联素水平的降低加剧了肝脂肪变性和肝损伤的发生，致从而导致机体出现IR、糖调节受损。慢性HCV感染者APN水平与机体感染病毒的基因型有关[32]。Liu等[33]发现，感染1b型HCV与低水平APN显著相关，而亦有研究发现，HCV为2a型丙型肝炎患者IR与血清总的APN水平下降有关。因此对于HCV和血清APN水平的关系，肝组织病理学改变与基因型的关系等问题还有待进一步研究。HCV感染后为何会导致机体APN水平下降，有学者推测可能和HCV核心蛋白致肝脏的慢性炎症致使脂肪细胞因子表达下调有关[18]。但是其中的机制尚未被明确揭示。

3.4 HCV相关铁代谢异常与IRRoblin[34]等提出，在法国，铁代谢异常导致最常见的疾病是肝脏铁过度沉积相关的IR，HCV通过介导铁蛋白增加使铁沉积物增加，可影响胰岛功能，而最终导致了IR的发生，并增加2型糖尿病的发病率[35]。并发肝硬化患者由于营养缺乏、门静脉高压、低蛋白血症和小肠吸收减少常伴有血清铁减少。另外，HCV感染时存在的肝脂肪明显变性和肝内铁的增加可以导致IR。而IR反过来也会导致肝脂肪变性的发生，并且影响铁代谢，故IR、肝脂肪变性、铁代谢异常与2型糖尿病之间相互影响，互为因果，形成恶性循环。

3.5 HCV致细胞因子信号抑制因子与IR有体外培养细胞实验证实[36]，HCV核心蛋白可以诱导细胞因子信号抑制因子1，3（suppressor of cytokine signaling 1，3，SOCS 1，3）的产生，增加的SOCS 1，3与胰岛素受体的不同部位结合，可分别抑制IRS-1，2的磷酸化，减弱胰岛素信号，导致糖原合成和葡萄糖转换减少，诱导糖尿病的发生。但并不影响体内和体外胰岛素受体的酪氨酸磷酸化。

4 展望

HCV感染后HCV核心蛋白的过度表达导致机体胰岛细胞功能减低和IR，糖尿病发病率升高。在IR的发病机制中：TNF-α、肝脂肪变性、APN水平的降低以及铁代谢异常可能在这个过程中都扮演了重要的角色，同时各因素之间又可以相互作用，互相影响。而NF-κB途径的激活在其中是重要的传导通路，因此从临床角度来看，抗病毒治疗HCV感染的同时加用针对核转录因子靶点的相关药物，或许可减轻肝脏损伤，纠正IR状态，从而取得更好的抗病毒效果。

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（收稿：2013-02-04）

（校对：张骏飞）

Progress in mechanisms of abnormal glucose metabolism in patients with hepatitis C virus infection

Kang Yaojie， Wang Xuan.
Department of Endocrinology，302nd Hospital，Beijing 100038，China

The morbidity of abnormal glucose metabolism in patients with hepatitis C infection increases gradually.In addition to the common pathogenesis similar to hepatogenous diabetes，malfunciton in pancreatic β-cell and insulin resistance（IR）play important roles in the pathogenesis of abnormal glucose metabolism in patients with hepatitis C virus infection.IR may be more important，and hepatic steatosis，tumor necrosis factor-α overexpression，decreased adiponectin，abnormality in synthesis of cytokine signaling inhibitory factors and in iron metabolism may all be involved in IR.

Choronic hepatitis C；Diabetes；Insuline resitence；Nuclear factor-κB

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.033

100038北京市解放军第302医院内分泌科

康姚洁，女，33岁，硕士研究生，主治医师。主要从事内分泌与代谢性疾病研究。E-mail：kangyaojie@163.com

王煊，E-mail：endocrine@163.com