胆汁酸核受体和脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用*

辛小敏 综述，朱 薇，张亚历 审校

·综述·

胆汁酸核受体和脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用*

辛小敏 综述，朱 薇，张亚历 审校

非酒精性脂肪性肝病是世界范围内最常见的一种慢性肝病，胰岛素抵抗是其主要的发病原因之一，但其具体发病机制尚不十分明确。近年研究发现影响胆汁酸核受体的措施具有改善胰岛素抵抗和抗肝纤维化等作用。脂肪细胞分泌的多种脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病的发生、发展中也起着重要的作用。另外，研究还发现胆汁酸核受体的变化可影响脂肪因子的分泌。

非酒精性脂肪性肝病；脂肪因子；胆汁酸核受体

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种最常见的慢性肝病，各国发病率可从10%～24%不等，西方国家发病率尤为高。近些年随着生活水平的提高，我国发病率也处于上升阶段[1]。NAFLD的发病机制尚不清楚，但与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）有关，且常伴发一些代谢综合征，如肥胖、2型糖尿病等[2]。研究显示，胆汁酸核受体（Farnesoid X Receptor，FXR）在NAFLD的发生、发展中起着重要的作用，具有增强胰岛素敏感性、降低游离脂肪酸等作用。另外，由脂肪细胞分泌的脂肪因子，包括脂联素、瘦素、抵抗素等，也可通过多种途径参与NAFLD的发病过程。二者在NAFLD的作用机制及相互影响并不十分清楚，本文将分别阐述FXR、脂肪因子在NAFLD中的作用及机制，以及二者的相互作用。

1 FXR与NAFLD

FXR属于核受体超家族的一员，最早发现其可调节胆汁酸稳态[3]，进一步研究后发现具有多种新的功能，如保护小肠屏障、调节先天性免疫力等，但更重要的是调节代谢紊乱，这对于代谢性疾病的治疗提供了一个新的方向。

首先，FXR可调节脂质代谢，通过降低血脂水平、减少肝脏甘油三酯积聚及减轻肝脏氧化应激，达到缓解NAFLD发生的目的[4]。其次，IR是NAFLD发生、发展的关键环节，而FXR可通过改变糖生成过程中某些基因的表达，有效增加胰岛素敏感性、改善糖耐量异常[5]。另外，NASH以肝细胞损害、炎症及纤维化为特征，可转变为肝硬化、肝癌，也可逆转为NAFL，因此针对NASH的治疗更重要。实验发现，FXR激动剂可减少细胞炎症及肝纤维化，意味着FXR可阻止NASH的发展，可能通过抑制核因子κB[6]或肝细胞内多种纤维化因子的表达实现的[7]。

2 脂肪因子与NAFLD

白色脂肪组织是成年人身体中最丰富的组织，也是最大的内分泌器官，可分泌多种脂肪因子，包括脂联素、瘦素、抵抗素等，各种脂肪因子通过与全是组织器官发生联系，共同维持肝脏的代谢平衡。

2.1 脂联素与NAFLD脂联素是唯一一个随着脂肪组织容积的增加分泌量减少的脂肪因子[8]，且IR及NAFLD患者血清脂联素水平较正常人低[9]，推测脂联素可能与NAFLD有着某种联系。

首先，脂联素可改善外周和肝脏IR，可能通过抑制肝内糖原生成及脂肪酸释放改善IR，或抑制TNF-α的表达、分泌及功能间接达到改善IR的目的[10]；其次，脂联素具有抗脂肪肝的作用，与AdipoR 1和AdipoR2结合后，分别通过激活AMPK和PPARα减少脂肪酸的合成，从而减少脂肪的储存；同时，还具有抗炎、抗氧化应激的作用，可避免炎症细胞的浸润及氧化应激加重肝细胞的损伤；最后，激活后的肝星状细胞可通过表达脂联素来减少细胞增殖和α-平滑肌激动蛋白的表达，达到减少肝纤维化的目的[11]。

NAFLD患者与正常人之间及NAFLD发展的不同阶段测得的血浆脂联素水平有所差异，提示脂联素可能成为NAFLD诊断的一个指标，但脂联素表达水平真实情况如何仍存有争议，可能有待于对其作用机制深入研究后，再做定论[12]。

2.2 瘦素与NAFLD瘦素水平在NAFLD患者中是怎样的，及其对NAFLD发展起到何种作用，尚未得出一致的结论。

一方面，部分实验发现NAFLD患者存在高瘦素血症，且后者可引起肝细胞瘦素受体低表达、瘦素抵抗及IR[13]，也有实验证实高瘦素血症具有促炎、促纤维化作用[14]。另一方面，Canbakan B[15]等认为血清瘦素水平不仅与脂肪肝、炎症、纤维化、IR等无关，且随着瘦素水平的升高ALT和AST显著的下降，在NASH的发展中起着保护作用，而Javor ED[16]等也得出了相似的结论，发现脂代谢障碍患者经瘦素治疗后可显著改善脂肪肝及肝细胞气球样变性，对NASH的发展具有逆转作用。

针对瘦素不同的研究结果，有研究者认为像癌症可按基因型和表型分类一样，NAFLD可能也存在一些亚型，而每种亚型有其独特的免疫、炎症及代谢特点，这也许可以用来解释瘦素在不同研究中得到的结果不同[17]。

2.3 抵抗素与NAFLD人与小鼠的抵抗素具有高度相似性，因此一定程度上可用小鼠模型推测其在人体中的功能[18]，但其分泌方式不同，小鼠几乎全部由脂肪组织分泌，而人则主要表达于骨髓。

动物实验显示，一方面，抵抗素可诱导外周及肝脏的IR，也可诱导脂肪肝的发生[19，20]；另一方面，有研究者发现某些促炎因子、促纤维化因子与抵抗素可相互促进[21，22]，提示抵抗素参与了促炎、促纤维化的过程；另外，Zhou L[23]等推测NAFLD是一种线粒体疾病，并发现抵抗素可下调线粒体内容物含量、活性、增加肝脂肪性变及诱导IR，认为抵抗素可通过影响线粒体内容物来诱导肝脂肪变性。

上述结果均基于动物实验，而我们在基于人的研究中却发现结果不完全相同。大多数发现NAFLD患者抵抗素水平升高，且抵抗素可诱导肝脏IR及肝组织的坏死、炎症、纤维化等[24，25]，相反，也有人发现肝脏、肌肉过多的脂肪堆积及IR与抵抗素水平下降有关，认为抵抗素对NAFLD是一种保护因子[26]；Szalowska E[27]等发现炎症反应并不影响抵抗素的合成，这也与小鼠实验结果不一致。

3 FXR与脂肪因子的相互作用

研究发现FXR表达于成年老鼠的脂肪组织和成熟的3T3-L1细胞中，且FXR激动剂可通过激活PPARγ及干预Wnt/β-catenin途径促进脂肪细胞的分化成熟及脂联素的分泌[28，29]；也有实验发现FXR缺乏的小鼠出现了脂肪体积减少和脂肪细胞减小，而后者可能导致了瘦素和TNF-αmRNA表达减少，而其他脂肪因子则没有明显改变。FXR可促进脂肪细胞的分化成熟及功能，理论上可调节脂肪因子的分泌，但目前较多证据支持FXR可提高脂联素水平，可能提高瘦素水平，但对抵抗素等其他脂肪因子的作用较少报道。

除FXR对脂肪因子有影响，有趣的是，我们发现脂肪因子也可能对FXR有一定的作用。有报道指出瘦素可诱导FXR表达，但机制不详[30]；而Sonya V[31]等则认为瘦素可引起疏水性胆盐的胆内容物减少，后者是FXR的激活剂，因此瘦素可减少FXR的激活。

4 小结

FXR对人体的积极作用已基本明确，特别是调节糖脂代谢及改善IR，对代谢综合征的治疗开拓了一个新前景，同时还具有抗炎、抗纤维化的作用，更加肯定了其在NAFLD患者中的治疗价值。脂肪因子对机体的物质能量代谢也有着重要作用，相对明确的是脂联素可通过多种途径改善IR，减少肝纤维化等，而瘦素、抵抗素的作用还存在争议。目前，FXR与脂肪因子相互作用的研究尚少，较为明确的是FXR激动剂可促进脂肪细胞分化及脂联素的分泌，但对其它脂肪因子的影响不清楚；同时，有研究显示瘦素可激活FXR，提示脂肪因子也可作用于FXR。现阶段研究还有许多问题未解决，如证实FXR逆转肝纤维化的作用机制，FXR与脂肪因子能否互相调控，脂肪因子能否成为一个与活检相媲美的诊断指标等等，因此，FXR与脂肪因子在NAFLD治疗诊断方面还存在巨大进步空间，仍需我们继续努力发现、证实。

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（收稿：2013-05-06）

（校对：张骏飞）

Bile acid nuclear receptors and adipokines in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease

Xin Xiaomin，Zhu Wei，Zhang Yali.
Department of Gastroenterology，Nanfang Hospital，Nanfang Medical University，Guangzhou 510515，China

Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）is the most common chronic liver disease worldwild.Insulin resistance is among the major causes of NAFLD，but its specific pathogenesis is still unclear.Recent findings show that bile acid nuclear receptors improve insulin resistance and liver fibrosis.Furthernore，a variety of adipokines secreted by fat cells play an important roles in the onset and progression of NAFLD.In addition，studies also show that bile acid nuclear receptors can affect the secretion of adipokines.

Nonalcoholic fatty liver disease；Adipokines；Bile acid nuclear receptor

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.031

广东省科技计划项目（编号：2011B050400009；2010B031600243）

510515广州市南方医科大学南方医院消化内科

辛小敏，女，26岁，硕士研究生。主要从事非酒精性脂肪性肝病研究。E-mail：27216571@qq.com

张亚历，E-mail：zyl41531@163.com