经支气管镜肺减容术治疗慢性阻塞性肺部疾病的研究进展

吴章宏，欧宗兴

(中南大学湘雅医学院附属海口医院呼吸内科，海南 海口 570000)

经支气管镜肺减容术治疗慢性阻塞性肺部疾病的研究进展

吴章宏，欧宗兴

(中南大学湘雅医学院附属海口医院呼吸内科，海南 海口 570000)

近十几年来，经支气管镜肺减容术(BLVR)治疗严重的慢性阻塞性肺部疾病有望替代外科肺减容术（LVRS）治疗终末期肺气肿患者。目前研究认为有效的方法有支气管腔内单向阀技术（EBV)、人工支气管旁路术(ABS)、肺减容线圈(LVRC)、生物凝胶支气管封堵(PLVR)和经支气管镜热蒸汽消融(BTVA)等。有关研究显示，BLVR治疗重度肺气肿的主观评判指标明显改善，但客观指标长期改善不明显，因此BLVR长期的疗效还需进一步研究。本文就经支气管镜肺减容术治疗严重慢性阻塞性肺部疾病的进展做一综述。

慢性阻塞性肺疾病；肺气肿；经支气管镜肺减容术；支气管腔内单向阀技术；人工支气管旁路术；生物凝胶支气管封堵；经支气管镜热蒸汽消融；肺减容线圈。

慢性阻塞性肺疾病(COPO)是一种以气流受限的不完全可逆为特征的，呈进行性发展的慢性疾病。而肺气肿是COPD一个重要的病变类型，是终末支气管远端长期过度充气，造成肺动态及静态弹性回缩力减退。肺气肿的严重危害归因于肺泡动态通气过度，破坏原有的组织结构，导致呼吸力学改变，增加呼吸做功，造成严重呼吸困难。针对COPD的治疗目前主要以药物治疗为核心，联合戒烟、肺康复训练、氧疗等内科方法。但对于终末期肺气肿疗效有限，且其致残率和死亡率呈逐年上升趋势。近年来，随着外科技术的发展，外科肺减容术(LVRS)即通过切除过度膨胀的肺组织达到改善通气一血流灌注比例，缓解症状的治疗方法，已经取得了一定的效果，并在世界范围内迅速发展，其安全性及有效性已经得到证实[1]。但外科肺减容存在创伤大、术后严重并发症和高死亡率等不足。支气管镜肺减容术(BLVR)通过支气管镜下的多种技术可以使气肿的肺组织不张或容积缩小，达到不亚于外科治疗的效果。目前国内外研究较多的支气管镜下肺减容术主要包括支气管腔内单向阀技术(One-way endobronchial valves，EBV)、人工支气管旁路术(Airway bypass stents，ABS)、肺减容线圈(Lung vol-ume reduction coil，LVRC)、生物凝胶支气管封堵(Polymericlung volume reduction，PLVR)和经支气管镜热蒸汽消融(Bronchoscopic thermal vapor ablation，BTVA)等5种。本综述旨在为广大学者介绍各项BLVR技术，共同为终末期肺气肿患者寻求一种更加全面、系统的治疗方案。

1 EBV

EBV是在支气管镜的引导下将单向活瓣支架植入严重靶肺区支气管内，使靶肺区内气体在呼气时排出，吸气时闭合，阻止气体进人靶肺而导致肺不张，即“内科切除术”，从而达到LVRS的治疗效果。目前支气管内活瓣技术是目前BLVR领域中最成熟的技术。至今，支气管腔内单向阀技术的有效性及安全性已在国外多个临床随机研究中得到证实。目前主要单向活瓣支架有两种：螺旋伞状支架和Emphasys单向活瓣支架，目前应用最广的还是后者。

1.1 lnc即螺旋伞状支架，基本结构是由远端的5个固定锚和近端的可放射性膨胀的镍钛合金支撑架组成，整个支架表面附着有人造的(聚氨基甲酸乙酯)聚合物薄膜，支架可撑开成伞状并与气道壁贴合成单向活瓣。Mink等[2]、Dillard等[3]、Gonzalez等[4]通过对动物实验研究证实lnc可以使肺总量和残气量减少，达到肺减容的目的，还发现该支架对气道壁的损伤轻，并不影响气道的正常生理功能，均表明了该支架的有效性和可行性。2009年Springmeyer等[5]进行98例临床试验结果提示56%的患者生活质量得到改善，但短期内肺功能及运动耐力未见明显提高，也表明了该方法的可行性。但是长期的疗效还需长期随访实验研究。

1.2 EBV即Emphasys单向活瓣支架，是应用最早、最广泛的活瓣装置，目前共有两代产品．第一代EBV是一个中间为鸭舌形单向活瓣，外壳为可自行扩张的镍钛记忆合金支架，两者之间用硅脂填充，整个装置只能容许气体单向通过。第二代产品是第一代的升级版，支架外壳加用了硅酮薄膜，使植入后与支气管壁的密封性大大提高，很好地弥补了第一代活塞贴合不紧而漏气的缺陷，使支架植入后不易异位，该活瓣技术已被用于临床前瞻性评估，有学者[6-8]通过小样本临床试验观察发现，术后出现肺不张比率低，没有达到预期肺减容术的目的，但这种方法可行且安全。Hopkinson等[9]为19例非均质肺气肿患者进行植入EBV活瓣治疗，提出这种方法的潜在机制可能是单向活瓣能减低靶肺的运动性过度充气，达到控制和防止运动性充气过度，在一定的程度上能改善通气血流比例失调，缓解患者的临床症状，同时提出BLVR对于非均质性肺气肿患者效果显著。迄今为止，这项技术研究规模最大的是2004年开始的VENT (The endobronchial valve for emphysemapalliation trial)研究，该研究共纳入美国和欧洲共54个中心的重度肺气肿患者492例(美国321名，欧洲171)：美国VENT研究的数据分析显示，随访12个月后，通过对EBV组与内科治疗组在疗效指标包括肺功能和运动耐力的变化和安全性方面的差异的比较，发现EBV组术后6个月，较对照组的客观指标FEV1增加6.8% (P=0.005)，主观指标如圣乔治评分(SGRQ)下降3.4分，6 min步行距离(6MWD)增加5.8%(P=0.04)，BODE指数和呼吸困难评分均改善明显。安全性问题，在治疗后3个月和12个月分别评估EBV组包括死亡在内的主要并发症和对照组之间差异无统计学意义(P=0.17)，术中及围手术期间并没有与EBV直接相关的死亡发生。同时该研究纳入了术后取得良好效果的患者进行分析，对于有高度非均质性肺气肿，术后实现肺叶的完全闭塞，通过多层螺旋CT发现叶间裂完整/无旁路通气的患者，其FEV1和6MWT改善更明显(尤其高度非均质性优于低度非均质性)[10]，VENT研究说明优化入选标准，筛选合适的人群，正确放置等均很重要。欧洲VENT研究[11]结果和美国的结果相似，随访12个月后发现，试验组和对照组相比，虽然一秒率、运动耐力和生活质量提高不明显，然而占总数1/3的具有完整肺间裂的患者，平均肺容积减少(80±30)%，一秒率增加26%，其余2/3的患者虽然一秒率改善仅大于15%，但也已经超过最低临床意义数据，肺减容的程度和临床效果也有直接相关，同时提示高度的非均质性并不是EBV治疗取得成功的必要条件，EBV技术获得显著临床疗效的关键是肺叶的完全闭塞和无或低旁路通气，具体原理不详，但许多专家普遍接受旁路通气理论，认为有旁路通气存在的肺叶，即使肺叶闭塞，气体可以经侧枝通道进入相邻的肺叶，而可能不出现肺不张。此外，2012年Federic等[12]一项长期随访(平均随访32个月)的临床研究同样证实了EBV治疗成功的关键条件之一是靶肺叶无或低旁路通气。

2 ABS

正常人肺组织存在生理性的气道旁路通气，在某些病变气肿的肺组织由于气道阻力升高，旁路开放并成为主要的通气路径[13]，气道旁路支架技术(Airway bypass stents，ABS)的原理正是源于此。ABS是通过内镜下在病变肺组织与其相邻的支气管之间建立通路，达到释放气肿肺组织中的过度残余气体，减少死腔，使吸气容量获得显著改善的技术。ABS的临床研究起步较早，2003就有专家对其进行小样本临床试验，并肯定其安全性及可行性。气道旁路支架目前适用于均质型肺气肿患者，为均质性肺气肿患者提供一个微创、安全、可行的方法，且能提高肺功能、改善呼吸困难等临床症状，虽然最终数据不具有统计学意义，但在实际临床应用上患者症状确有改善[14]，但该操作技术较为复杂、手术风险相对较大，目前临床应用相对较少。根据2011年一项由多个生物医学单位共同完成的多中心、随机双盲、假手术组对照的EASE(The exhale airway stents for emphysema)临床研究试验，该研究招募315例严重的均质性肺气肿患者，随机分为气道旁路手术组208例，假手术组107例，随访评估1、3、6、12个月的通气功能、6MWT和SGRQ评分并无明显统计学意义，结果显示对于严重均质性肺气肿患者气道旁路术仅能维持短期疗效，长期疗效还需更加严谨的设计方案支持[15]。

3 LVRC

肺减容线圈(LVRC)原理是将一种镍钛记忆合金制成的弹簧圈经特制的推送装置送达靶区域后释放线圈，自然卷曲呈记忆形态，牵拉相应的肺组织随之折叠、压缩，达到肺减容的目的。2010年Herth等[16]报道了LVRC的第一个临床研究，在这项初步研究中，包括8例均质性肺气肿患者，3例非均质性肺气肿患者，结果证明了LVRC是一项安全和可行的新技术，同时观察只有3例非均质性肺气肿患者从LVRC治疗中获益最大。2012年Slebos等[17]在Herth等[16]的研究基础上加大样本量，发表一项前瞻性队列研究，招募16例非均质重度肺气肿患者进行了LVRC术，观察6个月后患者的FEV1、FVC、RV、6MWT、SGRQ评分均有改善。安全性方面，术中未发生不良事件，术后1 h内出现1例气胸，术后1 d后出现12例轻度咯血，4例短暂性胸痛，术后1～6个月不良事件均自行好转或经治疗后恢复，没有出现危及生命的事件发生。LVRC技术较前几项技术复杂，他需要特定的推送装置，该技术尚不成熟，目前的研究仅限于非盲的队列试验研究，其疗效局限于非均质性肺气肿，对于均质性肺气肿的有效性可进一步纳入研究范围，对于LVRC长期疗效及安全性，还需大量随机控制试验巩固，其永久植入潜在的安全性问题，也有待于进一步研究和长期随访论证。

4 PLVR

生物凝胶支气管封堵(PLVR)原理是将专用的快速聚合封闭材料(生物凝胶)，在支气管镜引导下注射到靶肺泡组织内，人为的造成肺实质炎症反应及因此继发出现的疤痕修复，从而达到肺减容的目的；其次，还能通过阻塞气道导致远端肺组织形成吸收性肺不张；而且，封闭剂还能阻塞叶间和支气管－肺泡侧枝通道，从而阻断旁路通气，有效降低死腔量，提高疗效[18]。Kramer等[19]进行多中心Ⅱ期临床研究，即对20例患者双上肺各2个亚段的病灶进行PLVR治疗。3个月后CT定量分析发现靶肺区域的肺容积减少[(895±484)ml，P＜0.001]。1年后FEV1、症状评分、SGRQ评分等指标均有显著改善。Refaely等[20]对25例均质型肺气肿患者的研究中同样观察到了类似的现象。Magnussen等[21]还发现叶间裂是否完整对疗效无明显影响，可用于均质和非均质型肺气患者。PLVR是一项简单易行、安全、副作用少的肺减容术；因其直接作用于肺实质水平，不受旁路通气的限制，适用人群更广泛。但是因其闭塞气道远端分泌物不能充分引流，可能引起局部感染；其次，随着时间延长，聚合物被分解降低效果。就其适应范围来说，前景还是可观的。

5 BTVA

经支气管镜热蒸汽消融(BTVA)减少肺容量的原理是通过向一个一次性支气管导管内喷入高温蒸汽，引起治疗区域内肺组织急性炎症反应，从而诱导组织瘢痕修复后形成肺不张，以达到减少肺容量的目的。2009年Snell等[22]发表一项应用BTVA技术治疗11例非均质型肺气肿患者的回顾性研究，结果分析表明：气体弥散、mMRC呼吸困难评分、SGRQ评分等改善明显，证明了该方法潜在的可行性和有效性。同时BTVA疗效不受旁路通气影响，Gompelmann等[23]为了判断肺叶间裂缝完整性与FEV1、RV、RV/TLC、6MWD、SGRQ评分之间是否具有关联性，招募了44例非均质性肺气肿患者进行上肺BTVA试验，随访6个月，最终数据通过皮尔逊相关系数分析表明裂缝完整性和各项临床数据之间关联性微乎其微，证明了BTVA对改善肺气肿患者症状不受旁路通气的影响，故可用于均质性和非均质性两类肺气肿。但是有学者认为BTVA是一种不可逆的局部炎症反应，是否会加重肺气肿临床症状，引起呼吸衰竭等不良事件，目前有研究为我们解除了这些担忧。2013年Gompelmann等[24]对44名患者进行相关研究，发现患者在进行BTVA后炎症标志物在第2～4周出现高峰，30 d内有16名患者出现呼吸道不良事件，但这些患者12个月后观察肺总量(65.3 vs 33.4%,P=0.007)和残气量(-933 vs 13 ml，P＜0.001)减少均有意义，和没有发生呼吸道不良事件的患者比较，运动耐力和生活质量明显提高，说明了局部炎症反应后会短时间内加重症状，但它对肺气肿患者的长期临床症状改善是有意义的。上述研究结果提示支气管蒸汽消融是一项很有前景的技术。

6 展 望

众所周知，严重的肺气肿是慢性阻塞性肺部疾病的终末期，5年生存率仅为25%左右，世界卫生组织(WHO)报道，到2030年肺气肿将成为由吸烟导致的第3大死亡原因[25]，传统的药物治疗并不能扭转其进展，所以目前国内外专家把目光转向外科治疗，BLVR以其微创、安全性好、短期疗效显著而备受关注，但其长期效果还需进一步的研究。本综述为各位同仁呈现各项经支气管镜肺减容技术，为肺气肿的治疗学领域开辟一条新的路径，为晚期COPD患者带来新的希望。

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R563

A

1003—6350（2014）10—1478—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.10.0568

2013-12-16)

欧宗兴。E-mail：ouzongxing@163.com