免疫性血小板减少性紫癜的病因病机和治疗进展

于 芮 孙岸弢 刘丽波 王金环 江利民 孙伟正

（黑龙江中医药大学·150040）

免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）是一种免疫介导的获得性出血性疾病，以血小板减少、骨髓巨核细胞数正常或增加以及缺乏包括外源的或继发性因素的任何原因为特征。在这之前称为原发性或特发性血小板减少性紫癜[1]。

1 发病机理

1.1 现代医学有关ITP 病理机制的研究

1.1.1 抗血小板自身抗体 Harrington 等在1951年首次发现了ITP 是由抗血小板因子所致的直接证据。1982年van Leeuwen等研究发现，32/42 例成人ITP 患者的血小板洗脱物能与正常血小板结合，而不能与2 例血小板无力症患者的血小板结合，提示成人ITP 患者存在自身抗体的证据。因为血小板无力症缺乏GP Ⅱb 及Ⅲa，因此他们推测有些ITP 患者的自身抗体可能是针对血小板膜GP Ⅱb 及Ⅲa 分子上抗原决定簇。此后，许多学者通过进一步研究发现ITP 患者的自身抗体还可作用于GP Ⅰb/Ⅸ、GP Ⅰa/Ⅱa、GP Ⅳ、CD9 等，从而导致ITP 的发生。

1.1.2 T 细胞异常 王婷婷[2]等将30 例慢性ITP 患者外周血及8 例慢性ITP 患者和6 例遗传性球形红细胞增多症患者的脾细胞(接受脾切除的患者)，应用流式细胞仪技术检测辅助T 细胞(Th)CD4+和细胞毒性T 细胞(Tc)CD8+胞质内细胞因子干扰素γ(IFN-γ) /白细胞介素(IL)-4 的比例；应用实时定量聚合酶链反应(PCR)检测T-bet 和GATA-3 mRNA 的表达水平。结果除疾病活动期患者外周血Th1 /Th2 和Tc1 /Tc2 的比例、ITP 患者脾细胞Th1 /Th2 的比例与对照组有统计学意义外，其它如缓解期患者外周血Th1 /Th2 和Tc1 /Tc2的比例、疾病活动期外周血以及ITP 患者脾细胞GATA-3 mRNA水平、T-bet mRNA 的表达水平与对照组相比，差异均无统计学意义。进而表明ITP 是Ⅰ类T 细胞占优势的自身免疫性疾病。而促进Ⅰ类T 细胞模式向Ⅱ类转化，可能为ITP 患者提供一种潜在的免疫治疗方式。

1.1.3 血小板的生成与破坏 成人ITP 血小板的破坏是由血小板抗体及与其相关抗原结合引起的，即使补体没有活性，血小板也会被吞噬。早在1916年，Kaznelson 对于ITP 患者首次行脾脏切除术，结果这些患者血小板计数恢复正常。目前已证明脾脏是血小板破坏的主要场所，而肝脏为血小板破坏的另一场所，但因血流速度较快，破坏程度不大。此外，骨髓不仅储存血小板和巨核细胞，还可以产生抗血小板抗体，故骨髓也是破坏血小板的场所。而淋巴结则可能是血小板潴留的场所。鉴于ITP 以女性为多见，且多发于40 岁以前，有人推测本病发病可能与雌激素有关。现已发现，雌激素可能有抑制血小板生成和（或）增强单核-巨噬细胞系统对与抗体结合之血小板吞噬作用[3]。

尽管普遍认为成人ITP 患者血小板减少是由免疫破坏增多引起的，但近年来有研究者发现本病患者巨核细胞相关的IgG 明显升高，可能抑制巨核细胞造血。另有研究发现，PAIg水平与血小板更新率有相反关系，认为本病与患者血小板生成减少、清除率增加有关。

另外，病毒感染（目前已发现与ITP 发病有关的病毒包括：肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、疱疹病毒、EB 病毒、柯萨奇病毒等）、遗传、注射疫苗等因素也占引起小儿ITP 原因的重要地位。

还有研究报道，幽门螺旋杆菌感染与本病关系密切。Gasbarrini 等[4]1995年首次报道18 例ITP 患者中61%感染了幽门螺杆菌(Helicobaeter pylori,Hp)，而44%的患者根除Hp 后血小板减少情况得以缓解。近年来，许多研究表明根除Hp 后部分患者的血小板计数明显增多，并伴随血清血小板抗体(plateletantibodies,PA)IgG 水平下降，提示Hp 可能是部分ITP 的致病因素之一，但其致病机制尚不完全明了。

2 治疗

2.1 西医治疗

2.1.1 糖皮质激素治疗 一般作为首选，主要适用于血小板计数低于30×109/L，并有严重出血或有出血危险者。长期大量应用糖皮质激素的不良反应[5]包括：医源性肾上腺皮质功能亢进症、诱发或加重感染使体内潜在的病灶扩散、水钠潴留、胃酸分泌过多、骨质疏松、高血压、糖尿病、骨坏死、白内障、诱发精神病或癫痫以及妊娠头三个月使用偶可引起胎儿畸形等。

2.1.2 脾切除术 为本病有效的治疗方法，完全缓解率在60～80%。对糖皮质激素无效或依赖者、出血症状顽固或危及生命（如颅内出血）者宜尽早手术。主要并发症为继发感染，儿童有暴发败血症的危险，而成人发生率较儿童低。

2.1.3 免疫抑制治疗 一般不作为首选，适用于糖皮质激素或脾切除疗效不佳者；或有使用糖皮质激素或脾切除禁忌证。与糖皮质激素合用以提高疗效及减少糖皮质激素的用量。主要药物有：长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯、利妥昔单克隆抗体等。

另有报道说合成的雄性激素达那唑与糖皮质激素有协同作用；还有报道说氨肽素有效率可达40%。王书杰[6]等采用多中心、随机开放、空白对照方法，将糖皮质激素治疗无效患者分为试验组(重组人血小板生成素+达那唑)和对照组(达那唑)。从而研究重组人血小板生 成 素（Recombinant human thrombopoietin，rhTPO）治疗本病疗效。治疗后试验组血小板计数最高值平均增加101.2×109/L，显著高于对照组 (P=0.0060)；试验组第一阶段的显效率和有效率分别为38.4%和60.3%，明显高于对照组的7.9% (P=0.0003)和36.5% (P=0.0104)；对照组第一阶段14d 血小板计数≤20×109/L 的患者接受rhTPO 治疗后显效率和有效率分别达到31.1%和66.7%。试验组停用rhTPO 后血小板计数逐渐下降，但停药14 d 时仍维持在50×109/L 左右。表明rhTPO 对ITP 患者的白细胞、血红蛋白、胆红素、凝血试验、抗GP Ⅱb /Ⅲa 和GP Ⅰb 自身抗体无明显影响。试验组和对照组不良事件的发生率分别为34.3%和26.2%，其中以肝胆指标异常最常见。rhTPO 相关的不良事件发生率13.6%，主要为轻度头晕嗜睡、短暂性视野缺损、过敏样反应和乏力等。国内张春青[7]、孔凡霞[8]、程源山[9]等经临床观察均认为rhTPO 是一种治疗慢性ITP 的疗效确切、较为安全的药物。

孙川[10]等选择血小板在20×109/L 以下的21 例难治性ITP 患者，与25 例体检健康人对照，应用ELISA 法测定患者治疗前血清白细胞介素-11 水平，比较治疗前其分泌水平。用重组人白细胞介素-11单药（50μg/kg，每天 1 次皮下注射）治疗21 例难治性ITP 患者共14 天。结果治疗前21 例患者血清白细胞介素-11 水平（246.0±133.5）pg/ml 明显高于正常对照组（46.2±14.2）pg/ml（P ＜0.01）。治疗后的血小板计数（×109/L）平均值（58.9±35.1）较治疗前（14.0±3.4）显著升高（P ＜0.01）。治疗后两个月血小板计数平均值为（46.5±29.5）×109/L，比用药前有所提高，但较第14 天下降，从而得出白细胞介素-11 能有效提高难治性ITP 患者的血小板水平的结论。

3 中医有关ITP 病理机制的研究

3.1 古代中医学对ITP 的认识

中医学认为，凡血液不循常道，或上溢于口鼻诸窍，或下泄于前后二阴，或渗出于肌肤，形成的一类出血性疾患统称为血证[11]；在古代医籍中亦称为血病或失血。早在《内经》中即对血证的生理及病理有较深入的认识，并对引起出血的原因及部分血证的预后也有所论述。《景岳全书》对血证的内容作了比较系统的归纳，将引起出血的病机概括为“火盛”及“气虚”两个方面：“故有以七情而动火者，有以七情而伤气者，有以劳倦色欲而动火者，有以劳倦色欲而伤阴者，或外邪不解而热郁于经，或纵饮不节而火动于胃，或中气虚寒则不能收摄而注陷于下，或阴盛格阳则火不归原而泛溢于上，是皆动血之因也。”《丹溪心法·斑疹》云：“内伤斑者，胃气极虚，一身火游行于外所致。”《三因极一病证方论·失血叙论》：“夫血犹水也，水由地中行，百川皆理，则无壅决之虞……外不为四气所伤，内不为七情所郁，自然顺适。万一微爽节宣，必至壅闭，故血不得循经流注……乃有吐、衄、便、利、汗、痰诸证生焉。”提出血证的发生与七情、劳倦、饮食、体虚有关。《医宗金鉴·杂病心法要诀》曰：“阳乘阴热血妄行，血犯气分不归经，血病不府渗入浊，由来藏病溢出清。”提出阳气旺盛可致迫血妄行。而各种原因导致的出血的共同病机可以归结为火热熏蒸、迫血妄行及气虚不摄、血溢脉外两类。清代医家唐容川所著的《血证论》是论述血证的专书，其对各种血证的病因病机、辨证论治均有许多精辟的阐述，该书所提出的止血、消瘀、宁血、补血四法是治血证之大纲，为后人所推崇。

从证候之虚实来分，因气火亢盛所致者属实；由阴虚火旺及气虚不摄所致者属虚。但在疾病发展变化过程中，两者又可相互转化，如开始为火热熏蒸而迫血妄行，反复出血后，则导致阴血亏损，虚火内生；又有因血去气伤而导致气虚阳衰，不能摄血。另外，出血之后，离经脉而未排除体内的血液，留积体内，蓄结成瘀，“瘀血不去，新血不生”，是出血反复难止的重要原因之一。

3.2 现代中医学对ITP 的认识

3.2.1 病因病机 邓成珊教授[12]治疗本病以本虚标实为主要病机，即肝脾肾亏虚为本，火热妄行、瘀血阻滞为标。脾肾亏虚，气虚不摄，血溢脉外则致出血；肝肾亏虚，阴虚火旺，迫血妄行亦可致出血。治疗时一方面加入白茅根、藕节、茜草等具有止血不留瘀特点的凉血药；另一方面选用既有止血作用，又有活血化瘀之功的中药，如赤芍药、牡丹皮、三七、紫草、土大黄等。

王祥麒[13]认为该病发病多感受风热毒邪、虚和瘀，其病理变化有三点。一是热，风热毒邪侵入人体，热壅脉络，迫血妄行；二是虚，气虚、阴虚，以气虚为主，气虚不摄，血溢脉外，阴虚火旺，迫血妄行；三是瘀，久病成瘀，瘀血阻络，血不归经。全日成[14]总结麻柔教授治疗ITP 经验，认为本病急性期以“火盛”为特点；慢性期以“气伤”为特点，故ITP 辨证为肺脾气虚型和脾肾两虚型，立参桂益气温阳汤（太子参、炒白术、茯苓、炙甘草、桂枝、白芍、锁阳、仙灵脾、川萆薢、生姜、大枣）作为治疗本病的基本方，并随证加减运用。处方既有助于紫癜的治疗，又有利于抵御外感邪热侵扰，有一举两得之功。

孙伟正[15]教授在传统的中医理论及对该病病因病机的认识上，以古方用药为基础，加入仙鹤草、鸡血藤等具有升血小板作用的中药，取得良好效果。他认为中医治疗中的滋补肝肾与现代医学的调节免疫相似，如果遇到病程日久，缠绵难遇，不以皮肤出血为主症的患者时，通常以调补肝肾为主方，或在辨证论治的基础上加入调补肝肾的药物，常用药物有熟地黄、山茱萸、麦门冬、天门冬等。

章亚成[16-17]等认为，临床上慢性ITP 患者以生育期妇女多见，而成人女性本多肝郁之变，病久不愈者尤为突出，故肝郁血瘀证型多见。治疗上当从和肝化瘀入手。

综上所述，本病的发生可能与脾、肺、肝、肾有关。脾主统血，统脉道以摄血，使血循经不妄行。脾旺则血归所统，约束全身血液在脉管内正常运行而不致溢出脉外，脾虚失摄，则导致血不归经而造成四肢九窍等部位出血，形成衄血、紫癜。肺为娇脏，为五脏六腑之华盖，不耐寒热，易为外邪所侵。肺卫失宣，外邪由肺入里化热，热盛血溢发为紫斑。肝主疏泄，调畅全身气机，以推动血液运行，肝藏血，心行之，人动则血运行于诸经，人静则血归于肝脏，储藏调节血液功能失常，则血溢脉外而出血[18]。肾主藏精，肾精虚衰，阴亏火旺，灼伤脉络而扰血妄行，久则阴损及阳，命门火衰，火不归元而致阴寒凝聚于下，无根之火浮越于上，阴阳不相为守，则血行障碍，错行脉外[19]。

3.2.2 中医治疗 张林[20]等依据病机归纳其治疗原则是止血凉血活血、补益气血和祛除邪气。储珍珍[21]等提出治以补肾健脾，调理气血，祛瘀生血为法。张淑香[22]等认为急则治标，重在清热凉血，缓则治本，重在调理脏腑阴阳。徐竺婷[25]等认为临床上慢性ITP 常呈现营有热而肝脾虚之证，运用凉血散血和疏肝理脾法治之。

在治疗方药方面，徐竺婷[23]认为临床所见慢性ITP 常呈现营有热而肝脾虚之证。其基本病机是火迫血运，气阴两伤。治疗采用凉血散血和疏肝理脾法治疗本病。据此而拟定治疗基本方犀角地黄汤和二至丸化裁。其疗效的机制在于养血散血，益气养阴之剂能抑制血小板抗体，减轻血小板的破坏，延长血小板的寿命，从而升高周围血液血小板的数量,达到血止瘀散的效果。有效率达91.67%。

韩宇[24]治疗本病以调补肺脾肾为主，在犀角地黄汤的基础上，加用女贞子、墨旱莲、知母以滋阴止血；仙鹤草、白茅根、侧柏叶、卷柏以加强凉血止血之功；黄芪、当归以益气养阴，活血止血；有出血倾向者加三七粉以化瘀止血；连翘以清热散结；鸡血藤为补中寓行，补血行血。全方共奏滋阴、清热、凉血、止血之功，逐渐减其激素用量乃至停用，各种症状明显好转，血小板亦能保持正常稳定。李宏良[25]、黄小青[26]、连国英[27]等运用此法亦得取得较好疗效。

操儒森[28]等运用清热解毒法治疗本病亦取得较好疗效。他们将血小板在10～30×109/L 的31 例ITP 患者随机分为治疗组(常规中医辨证+清热解毒药)16 例，对照组(常规中医辨证)15 例。两组病例按中医常规辨证分为气阴两虚、阴虚火旺、风热挟毒等3 型辨证治疗。治疗组均另加用清热解毒中药黄连、黄芩、黄柏。每天1 剂，水煎，2 次分服，治疗期间除原用糖皮质激素逐渐减量外，出血明显者适当以止血敏静滴，停用一切其他中西药物，观察期为 1 个月。治疗后血小板计数（×109/L）治疗组（89.8±30.2）优于对照组（63.2±32.8）（P ＜0.05，P ＜0.01）。

王醒[29]研究小柴胡汤对ITP 模型小鼠干预作用发现：小柴胡汤能提高ITP 模型小鼠体重增长率，提升血小板计数，促进骨髓巨核细胞成熟。临床报道中发现有些中药，例如黄芪、甘草、猪苓、白花蛇舌草等，对ITP 患者失衡的细胞免疫具有调节作用，减少血小板的破坏，达到提升血小板的作用，这些中药对提高疗效、控制病情发展具有重要价值。有研究提示，活血化瘀中药具有抑制抗体的形成、抗感染抗病毒、促进巨核细胞核酸及蛋白质合成的作用[30]。现代药理学研究表明[31-34]，紫草可以降组胺、蛋白酶、缓激肽等引起的毛细血管通透性增强作用。同时，紫草提取物具有对抗肝素的抗凝血作用；丹参具有抗凝、改善微循环、促进纤维蛋白溶解，抗血小板聚集、抗脂质过氧化以及清除自由基等作用。仙鹤草含有丰富的维生素K1、仙鹤草素等，具有促进血小板生成、加速凝血的功用；茜草具有缩短患者凝血酶原时间；连翘具有改善毛细血管的通透性，达到止血的目的；田三七除了补血还可以提高外周白细胞以及红细胞数量，增强免疫以及载氧功能；何首乌具有调解机体免疫功能，抑制抗原抗体免疫反应所导致的血小板破坏过多的功效；蝉蜕具有降低单核巨噬细胞的吞噬功能，抑制异常免疫的作用。

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