血管内皮细胞功能损伤及保护措施中西医研究概况

吕鹏飞 梁玉龙

(河北医科大学第三医院普外科，河北 石家庄 050051)

血管内皮细胞功能损伤及保护措施中西医研究概况

吕鹏飞 梁玉龙

(河北医科大学第三医院普外科，河北 石家庄 050051)

内皮，血管；创伤和损伤；中西医结合；综述

血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)功能的损伤及保护目前仍是热门研究课题，血管内皮细胞不仅是循环血液与血管内皮细胞之间的机械屏障，使它避免受到体内外各种物理、化学因素的损伤，而且还是体内最大的内分泌器官，受损后的VEC功能尤其是内分泌功能必然失调，使其分泌的多种活性物质或是与这些活性物质有关的其他物质之间的平衡被打破，从而导致心血管系统的功能障碍。血管内皮细胞的损伤与多种心血管疾病(动脉粥样硬化、血栓形成)有密切的关系。兹将VEC功能的损伤及保护措施的中西医研究现状综述如下。

1 引起VEC损伤的机制

1.1 氧化应激引起VEC损伤 病理条件下，细胞缺氧、缺血再灌注等导致氧自由基大量产生，自由基清除能力降低，机体氧化-抗氧化能力的平衡被打破，血液中活性氧含量增加，形成氧化应激状态，导致内皮细胞受损，表现为靶器官内皮细胞肿胀、空泡化、部分胞质溶解，核染色质浓缩，线粒体部分或大部分嵴和膜融合消失，且VEC分泌合成的血管活性物质也发生改变。体外实验证明，VEC在有过氧化氢(H2O2)存在的条件下培养，H2O2与VEC作用8 h就可以引起部分细胞死亡，显著降低细胞的存活率[1]。

流行病学调查显示，血浆同型半胱氨酸浓度升高是引起心血管疾病的重要且独立的危险因素，其损伤被认为与氧化应激有关，同型半胱氨酸含有巯基(-SH)，在自动氧化过程中产生活性氧，H2O2可直接损伤VEC；O2-和·OH启动内皮及脂质过氧化，加强低密度脂蛋白氧化，导致VEC损伤和功能障碍。

高胆固醇血症、内皮损伤、炎性细胞聚集与血栓形成是高胆固醇血症的三大病理特征，其机制主要是大动脉及微血管对损伤产生的氧化应激反应，高胆固醇血症激活CD4+T细胞，分泌大量干扰素C，作用于血管壁损伤内皮细胞，通过还原型辅酶Ⅱ氧化酶途径产生大量超氧化产物[2]。

持续高血糖[3]状态将导致糖尿病微血管综合征的发生，在细胞水平，内皮功能损伤是导致糖尿病微血管综合征的关键，与内皮屏障功能异常及糖尿病心血管事件的发生密切相关。在分子水平，高血糖导致的氧化应激及一氧化氮活性下降可能是导致微血管综合征的根源。

1.2 细胞因子和黏附分子与VEC损伤 中性粒细胞与内皮细胞的黏附是多种血管性疾病病理变化的重要阶段，如炎症相关疾病、血管损伤性疾病以及缺血再灌注损伤等病理条件下，皆可发生二者的黏附。中性粒细胞与内皮细胞的黏附是由细胞表面的黏附分子介导的。黏附分子在血管内皮及血管病变过程中具有重要作用，其中细胞间黏附分子-1(ICAM-1)在白细胞对内皮的紧密黏附中起关键作用。黏附分子表达增加，加强细胞间的黏附，是血管性疾病发展中的重要阶段。中性粒细胞及内皮细胞在病理条件下，还释放一些细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等，引起缺血后的炎症反应。同时这些炎症细胞因子又可以增加内皮细胞、中性粒细胞表面黏附分子的表达，促进二者的黏附，加重内皮细胞损伤。

1.3 血流动力和血管应力与VEC损伤 血流动力和血管应力不仅在维持血管稳态中起重要作用，也是心血管疾病的病理启动因子。这些力影响内皮细胞的形态、排列、迁移、增殖和凋亡，引起内皮细胞骨架结构和细胞间连接发生变化，调节血管活性物质、生长因子、黏附分子等的合成、分泌及表达。高血压时，血管压力可调节内皮细胞合成和分泌内皮素、前列环素等，随血压增高内皮素/一氧化氮(ET/NO)失衡加剧，扩血管物质相对减少，缩血管物质增加，致外周阻力增加，血压进一步增高。血压增高又增加了对血管壁的切应力，促进ET的合成和释放，加重了内皮细胞的损伤，形成恶性循环，加重了高血压的发展。

1.4 中医理论与VEC损伤 中医学[4]认为血瘀为血管内皮损伤的共同病理基础。内皮细胞形态结构的损伤及功能改变是血瘀证形成的重要原因，临床及实验研究均证实活血化瘀治法可改善内皮细胞损伤。

2 血管内皮细胞损伤的保护研究

2.1 降低氧化应激引起的血管内皮损伤 研究发现部分中药及复方制剂可通过减轻血管内皮细胞的脂质过氧化，抑制氧自由基的生成等作用来提高细胞的抗氧化能力。丁红香等[5]发现葛根素通过抗氧自由基等作用改善大鼠失血性休克过程中失血和缺血/再灌注损伤所致的高凝状态，从而保护血管内皮细胞功能。张建初等[6]观察到在体外模拟缺氧-复氧过程中给予红花含药血清干预后，ICAM-1及P-选择素表达水平显著下降，提示红花注射液可抑制缺氧-复氧条件下ICAM-1及P-选择素的过表达。李永胜等[7]发现丹参酮ⅡA通过抑制血管紧张素-Ⅱ(AngⅡ)激活细胞膜上的还原型辅酶Ⅰ(NADH)/还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶，清除O2-，提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性来发挥作用，并通过其Ca2+阻滞的特点，削弱AngⅡ诱导的钙内流、防止细胞内钙离子超载，部分阻断AngⅡ引起的原癌基因c-fos、蛋白激酶C(PKC)的激活等对内皮细胞损伤信号的转导，从而阻止内皮细胞的凋亡，上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的基因表达，起到对血管内皮细胞及其功能的保护作用。朱海燕等[8]在体外缺氧-复氧模拟缺血再灌注损伤模型中观察到黄芪多糖可通过降低人心脏微血管内皮细胞的ICAM-1和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的表达，从而发挥抗缺血再灌注损伤的作用。缺氧-复氧可促使血管缺氧-复氧损伤内皮细胞(ECV)产生大量氧自由基，通过对生物膜中多价不饱和脂肪酸的氧化作用而引起细胞损伤。补阳还五汤[9]是由黄芪、当归、红花、桃仁、赤芍药、地龙、川芎等组成，它能降低缺氧-复氧环境中的乳酸脱氢酶(LDH)从细胞中的泄漏，还可抑制缺氧-复氧诱导的ECV释放内皮素-1(ET-1)，通过抗氧化途径使ECV免受氧自由基的伤害。李文桐等[10]观察通络方剂对1型糖尿病大鼠血清抗氧化指标和大血管内皮细胞损害的影响，发现通络方剂可以增加还原性物质谷胱甘肽的含量，增强抗氧化酶超氧化物歧化酶的活性，提高总抗氧化能力。

2.2 减轻炎性介质的释放，保护内皮细胞 深静脉血栓形成与炎性反应密切相关，炎性细胞因子可以从多个靶点引发和参与深静脉血栓形成发病，并在其病程进展中起重要作用。血管内皮细胞受损后ET-1、ICAM-1表达增加，黏附单核细胞的能力增强，并介导淋巴细胞聚集在损害部位，促进深静脉血栓的炎症过程。TNF可直接损伤血管内皮，诱导血管内皮细胞产生血小板活化因子，IL-6可以诱导ICAM-1的极化表达，提高血小板对凝血酶的应答，促进血栓形成。研究显示[11]，疏血通注射液可显著降低IL-6、TNF-α、ET-1、ICAM-1的水平，表明疏血通注射液可以减轻炎症反应以及保护血管内皮功能，从而起到治疗深静脉血栓的作用。创伤和(或)手术后的炎症反应是其形成深静脉血栓的主要原因之一[12]，瘀热互结是本病的基本病机，故凉血化瘀、清热解毒是预防该病的基本原则。中药消肿止痛汤[13]可显著的降低骨科术后炎症因子TNF-α、IL-1、IL-6水平，有效预防骨科大手术深静脉血栓形成的发生。辅助性T细胞Th1主要分泌TNF-α、γ-干扰素(IFN-γ)和IL-2，作为致炎性介质，可以增强细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞的活性，从而促进细胞免疫应答。Th2主要分泌IL-4和IL-10，作为抗炎介质，通过使B淋巴细胞产生抗体发挥体液免疫作用，消栓通脉颗粒可以抑制TNF-α、IFN-γ转录，促进IL-4、IL-10表达，升高Th2亚群比例，优势诱导T细胞向Th2亚群偏移，减轻炎症反应，保护血管内皮细胞，促进血栓再通，改善肢体肿胀[14]。

2.3 调节内皮活性物质的释放，对抗细胞凋亡 血管内皮细胞合成或分泌一系列活性物质，参与血管张力、血流动力、血管平滑肌增殖的调控。内皮功能障碍时，常表现为血管内皮细胞活性物质产生异常，从而导致内皮细胞损伤。李虹等[15]研究显示，丹红注射液(丹参和红花提取物，其主要成分是丹参素和红花黄素)治疗不稳定性心绞痛患者能缓解心绞痛，改善心电图ST-T波的变化，改善心肌缺血，同时明显增加血NO含量，减少ET及C反应蛋白(CRP)，改善冠心病患者的内皮功能。血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2)是前列腺素(PGs)中生物活性最强的一对。目前研究发现，许多心血管疾病的发生与TXA2/PGI2失衡有关。蒋德菊[16]研究显示，川芎嗪显著促进PGI2的合成和分泌，且能促进NO的分泌，同时减少ET的合成和分泌，说明川芎嗪对内皮源性血管活性物质有整体调节作用。具有活血化瘀作用的冠心Ⅱ号方[17](丹参、川芎、红花、赤芍药和降香)通过调节TXA2/PGI2平衡而发挥抗凝、保护内皮作用。

部分中药可通过抑制内皮细胞的凋亡，提高血管内皮细胞的存活率。接传红等[18]检测川芎对高糖诱导血管内皮细胞Bcl-2和Caspase-3基因表达的影响，发现含川芎血清组可以显著提高Bcl-2和Caspase-3基因的表达，与正常血清组、无血清组相比存在显著性差异。说明川芎可能是通过调节Bcl-2 和Caspase-3基因的表达，影响Caspase 凋亡信号传导系统，抑制血管内皮细胞的凋亡，达到治疗作用，这可能是川芎抑制血管内皮细胞凋亡的分子机制之一。高爱社等[19]应用大鼠模型，通过研究氧化低密度脂蛋白(oxLDL)诱导的血管内皮细胞凋亡及其介导机制，发现黄芩苷可通过抑制Caspase-3 酶活性从而抑制低密度脂蛋白(LDL) 诱导的细胞凋亡。

随着对血管内皮细胞功能保护机制研究的越来越明确，中西医结合治疗血管内皮功能障碍有关的疾病会收到更好的效果。

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(本文编辑：李珊珊)

吕鹏飞(1960—)，男，副主任医师，学士。从事血管外科疾病诊治研究。

R322.12；R543.02；R641；R-5

A

1002-2619(2014)01-0139-03

2013-02-18)