新辅助化疗联合唑来膦酸治疗晚期骨转移乳腺癌的疗效观察

代 浩，高艳丽，李孟圈

(1.郑州大学第一附属医院乳腺外一科 河南郑州 450052;2.郑州市卫生学校药理教研室 河南郑州 450005)

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，晚期乳腺癌较常发生骨转移，发生率约70%［1］，其易引起疼痛、功能障碍、病理性骨折等并发症，严重影响患者的生活质量，作者分析了郑州大学第一附属医院2012年9月至2014年6月之间收治的联合应用TAC方案新辅助化疗及唑来膦酸治疗的45名单纯骨转移的晚期乳腺癌患者的临床资料，探究这一治疗方案的临床治疗效果及毒副反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年9月至2014年6月期间于郑州大学第一附属医院治疗的晚期骨转移乳腺癌患者45例，均为女性，年龄28～65岁，中位年龄为47岁，均未接受过其他治疗。入选标准:①乳腺病灶经切取活检病理确诊乳腺癌;②经影像学检查证实有骨转移，至少1处可测量病灶;③经影像学检查排除其他重要器官转移;④其他重要脏器功能基本正常且预计生存期3个月以上。

1.2 治疗方法 TAC方案化疗:多西他赛75 mg/m2;吡柔比星40～50 mg/m2;环磷酰胺500～600 mg/m2，每3周为1周期。化疗前后及化疗当天静脉给予地塞米松预防过敏反应发生，化疗后常规给予粒细胞刺激因子支持治疗。每次化疗前1 h及化疗后给予阿扎司琼10 mg静脉滴注，以减轻胃肠道反应。每周期化疗后评估疗效，判断是否达部分缓解(PR)或完全缓解(CR)，以决定进一步治疗方案，4周期后仍未达PR者则更改新辅助化疗方案或终止新辅助化疗行手术。

唑来膦酸:唑来膦酸4 mg，加入生理盐水100 ml中，静脉滴注15 min，然后用生理盐水250 ml静脉滴注2 h，治疗前1 d及当天给予足量液体水化，以减轻肾毒性，给药第2天给予苯海拉明抗过敏，4周1次。新辅助化疗期间共3次。

1.3 疗效观察 乳腺病灶:以临床体检及乳腺彩超作为实体瘤的疗效评价标准进行临床评价，①临床完全缓解(CR):临床检查肿瘤完全消失;②部分缓解(PR):肿瘤最大直径与最大垂直径的(双顶径)乘积减少＞50%;③病情稳定(SD):双顶径乘积减少≤50%，或增加≤25%;④疾病进展(PD):双顶径乘积增加＞25%。以CR+PR计算有效率。

骨转移病灶:根据WHO关于转移癌疗效评价标准分为4级，Ⅰ级为完全缓解(CR):所有转移灶均钙化或消失持续4周以上;Ⅱ级为部分缓解(PR):溶骨性病灶部分缩小或钙化成骨性病灶密度降低持续4周以上;Ⅲ级为稳定(NC):病灶无明显变化，至少在治疗开始8周后评价;Ⅳ级为进展(PD):转移灶体积增大或出现新病灶。以CR+PR计算有效率。

骨痛缓解:疼痛分级根据WHO推荐主诉疼痛分级法，分为Ⅰ级无疼痛，Ⅱ级轻度疼痛，可耐受，不需药物止痛，Ⅲ级疼痛不能忍受，需要镇痛药，Ⅳ级剧烈疼痛，可伴有植物神经功能紊乱，需用麻醉药物。镇痛疗效评价:显效，疼痛分级下降2级，有效:疼痛分级下降1级，无效:疼痛分级无下降或上升，以显效+有效计算缓解率。

2 结果

2.1 治疗效果

2.1.1 乳房病灶:疗程结束后乳房肿块完全消失者17例，占37.8%，部分缓解者22例，占48.9%，病情稳定者5例，占11.1%，病情进展1例，占2.2%，总有效率为86.7%。

2.1.2 骨转移病灶:复查全身骨显像 CR 9例，占20.0%，PR14例，占 31.1%，NC 20例，占 44.5%，PD 2例，占4.4%，总有效率为51.1%。

2.1.3 疼痛缓解:显效15例，占33.3%，有效19例，占42.2%，无效11例，占24.4%。总有效率为75.6%

2.2 毒副作用 胃肠道反应发生率为46.7%，骨髓抑制发生率为35.6%，贫血发生率为11.1%，发热发生率为15.6%，脱发发生率为95.6%。各项毒副反应经对症处理均好转，不影响下周期治疗，患者均能耐受，未发生因毒副作用死亡病例。

3 讨论

晚期乳腺癌常并发骨转移，对于首诊已出现骨转移的患者，其治疗目的主要为缩小乳房原发病灶，控制甚至消除骨转移病灶，为手术治疗创造条件，缓解骨转移性疼痛，减少骨相关事件，改善患者生活质量、延长寿命，降低死亡率。

近年来术前新辅助化疗在乳腺癌，特别是TNM分期较高的乳腺癌的治疗中被广泛应用，其优点在于可降低肿瘤分期，提高手术切除率及保乳手术率［2-3］，并有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，为术后辅助化疗提供依据，还可能控制潜在的微小转移，减少远处播散。本研究证明通过新辅助化疗，大部分患者乳房肿块缩小，有效率86.7%，37.8%的患者肿块甚至完全消失，只有1例患者经4周期化疗未达到手术条件，说明术前新辅助方案在治疗TNM分期较高乳腺癌时具有独特的优势。至于新辅助化疗对患者远期生存率的影响，因本研究时间较短，还需更长时间的随访，进一步研究。

目前，乳腺癌骨转移的综合治疗措施包括化疗、双磷酸盐治疗、内分泌和外照射以及放射性同位素治疗，但各种单一治疗措施的效果均有其局限性。2010年版《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗中国专家共识》［4］及2011年美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌骨转移治疗指南［5］等国内外指南均推荐使用双膦酸盐类药物治疗乳腺癌骨转移。唑来膦酸为第三代异环型含氮二膦酸盐药物，使用唑来膦酸比抗雄激素疗法的危险性降低30%，比用帕米磷酸二钠的危险性降低20%。其主要药理作用是通过抑制破骨细胞的活化来减少对骨小梁的溶解和破坏减少骨基质生长因子的释放和抑制癌细胞黏附于骨基质，从而阻止肿瘤引起的溶骨性病变［6］，减少骨吸收，减轻疼痛和降低由骨转移所致的高钙血症及其他并发症的发生率。此外，研究发现，唑来膦酸还可通过引发细胞凋亡而发挥直接抗恶性肿瘤的作用［7］。唑来膦酸与紫杉醇类化疗药物联合具有协同诱导乳腺恶性肿瘤细胞凋亡的作用也被证实［8］。

本研究中联合应用TAC方案新辅助化疗及唑来膦酸取得了良好的效果，治疗乳房原发病灶有效率为86.7%，骨转移病灶有效率为51.1%，骨痛缓解率为75.6%。表明此治疗方案在治疗乳房原发病灶及骨转移病灶方面均取得了良好的效果，为患者手术治疗创造了条件，并明显改善了患者生活质量，且毒副反应均在患者耐受范围内，为治疗晚期乳腺癌伴骨转移提供了可靠的治疗方案。

［1］Trinkaus M，Simmons C，Myers J，et al.Skeletal-related events(SREs)in breast cancer patients with bone metastases treated in the nontrial setting［J］.Supportive care in cancer，2010，18(2):197-203.

［2］Arowolo O A，Njiaju U O，Ogundiran T O，et al.Neo-adjuvant Capecitabine Chemotherapy in Women with Newly Diagnosed Locally Advanced Breast Cancer in a Resource-poor Setting(Nigeria):Efficacy and Safety in a PhaseⅡ Feasibility Study［J］.The breast journal，2013，19(5):470-477.

［3］孙冰，宋三泰，江泽飞，等.乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解的影响因素分析［J］.中华肿瘤杂志，2013，35(1):38-42.

［4］Yu S，Jiang Z，Zhang L，et al.Chinese expert consensus statement on clinical diagnosis and treatment of malignant tumor bone metastasis and bone related diseases［J］.The Chinese-German Journal of Clinical Oncology，2010，9(1):1-12.

［5］齐晓伟.美国临床肿瘤学会发布最新版乳腺癌骨转移治疗指南［J］.中华乳腺病杂志(电子版)，2011，5(4):508-509.

［6］Hughes D E，Wright K R，Uy H L，et al.Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo［J］.J Bone Miner Res，1995，10(10):1478-1487.

［7］Verdijk R，Franke H R，Wolbers F，et al.Differential effects of bisphosphonates on breast cancer cell lines［J］.Cancer letters，2007，246(1):308-312.

［8］刘霞，张会来，周世勇，等.唑来膦酸与紫杉醇体外协同抗肺腺癌细胞增殖及诱导凋亡的分子机制研究［J］.中国肿瘤临床，2014，41(1):60-63.