抗血管生成药物治疗晚期肝癌的应用进展

张明明 李娜 邹长鹏 马文华 安永辉

·综述与讲座·

抗血管生成药物治疗晚期肝癌的应用进展

张明明 李娜 邹长鹏 马文华 安永辉

肝细胞肝癌；晚期；抗血管生成

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤死因第3位[1]，在我国恶性肿瘤死亡顺位中占第2位。由于发病隐匿，早期诊断困难，极大部分患者发现时HCC已处于晚期，手术治疗效果较差，放化疗对HCC敏感性较低，晚期HCC的治疗是当今HCC治疗方面的重大困难和关键点，而HCC是富血管恶性肿瘤，丰富的血管在临床上是一个潜在的治疗靶点[2]。本文综述了抗血管生成分子靶向药物、抗血管生成化疗药物及与其他治疗手段联合治疗晚期HCC的应用进展。

1 抗血管生成分子靶向药物

自1971年Folkman首先提出了肿瘤生长和转移有赖于新生血管形成理论之后[3]，人们逐渐认识到肿瘤的生长与血管的生成之间有着密切的关系。近年来，肿瘤抗血管生成治疗成为肿瘤治疗中的一种重要的手段。由于HCC是典型的富血管肿瘤，故以肿瘤血管形成为治疗靶点的药物在HCC中受到越来越多的关注。

1.1 血管内皮生长因子受体拮抗剂 肿瘤的生长、侵袭依赖于新生血管生成，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)过表达与肿瘤新生血管生成关系密切，VEGF是目前最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子[4]，VEGF的抗血管生成治疗是肝癌分子靶向治疗的一个重要方向。

1.1.1 贝伐珠单抗(bevacizumab)：贝伐珠单抗是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体，由93%的人源和7%的鼠源部分组成。2004年2月被美国FDA批准上市，该药是FDA批准的第一个针对肿瘤新生血管生成的药物[5]，通过与VEGF的结合，阻断VEGF/VEGFR信号传导通路，抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。Schwartz等[6]最早报道将贝伐珠单抗单药用在HCC治疗，结果25例患者PR 2例，SD 18例，疾病进展期(TTP)为6.5个月。Malka等[7]报道了一项Ⅱ期临床研究，结果24例可评估患者中PR 3例，SD 13例，其中7例SD超过16周。由于单药治疗效果有限，有学者开始研究联合化疗提高临床疗效，Zhu等[8]报道了用奥沙利铂+吉西他滨+贝伐单抗治疗晚期HCCⅡ期临床研究，30例可评价疗效，结果有效率(RR)20%，中位总生存期(mOS)9.6月，3个月与6个月的中位无进展生存期(PFS)分别为70%与48%。Sun等[9]应用XELOX方案联合贝伐珠单抗治疗进展期HCC，PR 3例 SD 21例，疾病控制率(DCR)89%，3个月和6个月的PFS分别为70%和40%。尚有报道贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗HCC也表现出了良好的生物学活性，Thomas等[10]用贝伐单抗联合厄洛替尼治疗，27例可评估患者，RR 22%，9例患者SD超过16周，提示贝伐珠单抗联合厄洛替尼显示出良好的抗肿瘤活性。

1.1.2 重组人血管内皮抑素(Endostar恩度)：血管内皮抑素(endostatin,ES)是一种内源性最强的血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药等特点，恩度是我国学者在内皮抑素的基础上改构而成的具有自主知识产权的新型内皮抑素，其作用机制在于抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤细胞的营养供应，加速癌细胞凋亡过程[11]。是现在非小细胞肺癌抗血管生成治疗公认最佳药物。王革芳等[12]报道用恩度联合肝动脉栓塞化学治疗(combined transarterial chemoembolization,TACE)治疗晚期HCC，41例入组分为治疗组和对照组，均给予TACE，治疗组在灌注化疗后当天开始给予恩度静滴，连用14 d，间隔7 d为1周期，对照组仅行TACE，于2个周期后比较疗效和生活质量评分，结果恩度治疗组治疗后疾病控制率、K氏评分显著升高，差异有统计学意义。提示恩度联合TACE提高了患者疾病控制率，改善了患者的生活质量，值得进一步研究。随之王永中[13]进一步探讨恩度联合TACE治疗中晚期HCC临床疗效，结果两者联合RR和AFP转阴率均较单纯TACE治疗组高，表明恩度联合TACE治疗中晚期HCC是一种有效治疗方法，值得临床推广。

1.2 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂 目前用于临床的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂主要有索拉非尼和舒尼替尼。

1.2.1 索拉非尼(sorafenib,多吉美)是一种口服多激酶抑制剂，索拉非尼通过阻断Ras-Ra-f MAPK通路直接抑制肿瘤细胞增殖，同时还可抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、c-Kit等多种受体的活性以抑制肿瘤的细胞增殖和抗肿瘤血管生成的双重作用[14]。目前索拉非尼是第一个亦是唯一一个被全球多个国家批准用于不可手术晚期HCC的治疗药物。Llovet等[15]报道了(SHARP)研究结果，即索拉非尼与安慰组随机对照治疗晚期HCC的Ⅲ期临床试验，入组患者大多来自欧洲或澳大利亚，共602例，其中299例接受索拉非尼(400 mg2/d)治疗，303例接受安慰剂治疗。结果显示，mOS分别为10.7与7.9个月，DCR 43%与32%，中位疾病进展期(mTTP)5.5与2.8个月，确立了索拉非尼在晚期HCC治疗中的地位。为了探讨索拉非尼对亚太地区肝癌治疗的安全性和有效性，Cheng等[16]进行了亚太地区索拉非尼治疗晚期HCC的临床随机对照试验，试验设计与SHARP研究相似，入组共226例，其中150例接受索拉非尼，76例接受安慰剂治疗，结果显示mOS分别为6.5与4.2个月、DCR 35%与16%，mTTP2.8与1.4个月，表明索拉非尼在不同人种、不同地域及不同病期均有较好的获益。尽管索拉非尼现已成为晚期HCC的标准治疗药物，但其生存获益有限，为进一步改善生存状况，很多学者正在研究索拉非尼与其他药物或者方法的联合治疗，Hsieh 等[17]报道索拉非尼联合增强放疗不但能增强其抗肿瘤活性，同时亦能减少其皮肤反应等副作用。一项的II期临床实验[18]，在中晚期肝癌和Child-Pugh分级A级肝硬化患者进行索拉非尼联合阿霉素和阿霉素与安慰剂相比。结果显示mOS分别为13.7与6.5个月，P=0.006，索拉非尼联合阿霉素提高了总生存期，理论机制可能为两药物之间的协同作用；Pawlik等[19]针对不能手术切除的35例HCC患者进行Ⅱ期临床研究，索拉非尼(400 mg2/d)，联合TACE疾病控制率95%，肿瘤客观缓解率58%，提示索拉非尼联合TACE安全、有效性。而索拉非尼联合厄洛替尼并不优于单独索拉非尼[20]，这表明两者之间在治疗晚期HCC无良性互动作用。陈瑜等[21]进行了索拉非尼治疗晚期HCC不良反应的观察，总结34例患者，发生不同程度的不良反应，包括中心粒细胞减少、手足综合征、疲劳、腹泻、高血压、皮疹等，其中手足综合征4级1例、3级3例、中心粒细胞减少3级1例，另外有研究报道索拉非尼可以伴有出血风险增加[22]，故临床注意有出血倾向患者慎用。

1.2.2 舒尼替尼(sunitinib,索坦)也是一个口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，目前已被批准治疗晚期肾癌、胃肠间质瘤、胰腺神经内分泌肿瘤等多种肿瘤，其通过抑制VEGFR1-3以及PDGFR-A/B、Kit、Flt-3和Ret的酪氨酸激酶的活性而达到抗肿瘤作用[23]。Koeberle等[24]进行了舒尼替尼治疗晚期HCC Ⅱ期临床研究，结果RR 40%，TTP 1.5个月，OS 9.3个月，3～4度毒性反应罕见。提示舒尼替尼对晚期HCC患者有一定的临床疗效，每日37.5 mg连续服用的方案毒副反应可以耐受。2008年开展了一项比较舒尼替尼与索拉非尼用于晚期HCC的国际多中心、随机、开放、Ⅲ期临床研究，入组了1 083例患者，其中舒尼替尼组529例，索拉非尼组544例，其结果在2011年ASCO会议公布[25]，舒尼替尼与索拉非尼比较，mOS分别为8.1和10.0个月，mTTP分别为4.1和4.0个月，由于舒尼替尼相比索拉非尼疗效无提高，研究没有达到预期目标而失败。

1.3 直接抑制内皮细胞的药物 沙利度胺(thalidomide,反应停)是一谷氨酸衍生物，于1953年在西德首先合成。最早在英国被作为一非巴比妥类镇静催眠药而应用，近年来发现沙利度胺有抗血管生成、免疫调节作用，临床试验显示对多发性骨髓瘤疗效最佳[26]，对黑色素瘤、肾癌、前列腺癌和肝癌等也有一定抗瘤活性。Yau等[27]对45例接受一线治疗的晚期HCC者，用反应停(100 mg/d)治疗，38例可评价，结果PR 2例(5%)，SD 8例(21%)，mOS为3.2个月，表明单药低剂量反应停一线治疗晚期HCC有一定临床疗效和良好的耐受性。Chuah等[28]进行了一项Ⅱ期临床研究，对37例晚期HCC患者，中位反应停剂量为400 mg/d，结果PR 1例，SD 6例，表明单药反应停对晚期HCC的患者有一定抗肿瘤活性和耐受性。Chiou等[29]对接受沙利度胺治疗HCC的42例患者进行回顾性分析，发现对早期、肿块直径较小的HCC可能有良好效果。台湾Hsu等[30]报道反应停联合适形放疗，放疗总剂量为45～75 Gy，结果RR为61%，1、2年OS分别为60%与44.6%，表明反应停联合放疗可能有协同增敏作用。郝明志等[31]应用沙利度胺联合TACE治疗HCC较单纯行TACE治疗组对比，结果显示中位生存时间(MST)分别为18与13个月，TTP 181与97 d。

2 抗血管生成化疗药物

新生血管形成过程一直被认为是肿瘤生长的关键因素，故抑制新生血管形成能达到抗肿瘤的目的。近代抗血管生成分子靶向治疗是研究热点，而传统细胞毒化疗药物以低剂量、短间歇、持续的方式给药亦可产生抗血管生成作用，同样引起了研究热潮，这种治疗模式被称为抗血管生成化疗(antiangiogenic chemotherapy)[32]。此模式以低剂量(通常为最大耐受剂量的1/10～1/3)、频繁或连续的、短间歇期(如每周方案、3 d方案甚至每天方案)长期给药，靶点活化的新生肿瘤血管内皮细胞，而非肿瘤细胞，抑制肿瘤血管生成而达到抗肿瘤目的，又称节律化疗或节拍化疗。

2.1 1986年Polverini等[33]首先报道了传统化疗药物米托蒽醌和蒽双咪腙具有抗血管生成作用，随之长春新碱、环磷酰胺、丝裂霉素C、氟尿嘧啶、紫杉醇、拓扑替康、伊立替康等多种细胞毒药物被临床试验证实具有抗血管生成作用。2000年Browder等[32]通过应用持续性低剂量常规化疗药物环磷酰胺，在处理荷瘤小鼠实验中，发现每周3次小剂量，频繁的给药，内皮细胞发生永久性凋亡，从而达到持续性抑制肿瘤的作用。自此，以血管内皮细胞为治疗靶点的化疗模式引起人们的高度关注。可能的作用机制为通过凝血酶敏感蛋白1的表达诱导新生血管内皮细胞凋亡[34]；直接抑制循环前体内皮细胞，从而抑制肿瘤新生血管内皮细胞的生长或诱导其凋亡。

2.2 抗血管生成化疗经临床研究涵盖了多种恶性肿瘤，尤其延长了晚期肿瘤患者生存期、提高了生活质量，而肝癌是典型的富血管肿瘤，抗血管生成化疗对其尤为有效。肖文华等[35]对1例原发性肝癌介入治疗后复发伴双肺转移患者，应用低剂量环磷酰胺50 mg，1次/d、卡培他滨100 mg2/d联合塞来昔布200 mg/次，2次/d治疗，4个月后复查CT显示双肺肿瘤完全消失，肝脏肿瘤基本消失，随访1年无复发征象。陈方国等[36]应用卡莫氟(氟尿嘧啶衍生物)对晚期HCC节拍化疗后获得5.2个月MST，疼痛评分、饮食、体重均有所改善。Kerbel等[37]应用血管生成抑制剂联合有规律、间断地给予相对低剂量化疗，产生协同增效作用，更能破坏肿瘤血管内皮细胞。结果显示RR 28%，DCR 47.4%，表明卡培他滨联合反应停治疗HCC的有效、安全性。吴爽等[38]应用伊立替康节拍式化疗联合索拉非尼可协同抑制小鼠肝癌移植瘤生长和血管形成，提示节拍式化疗联合抗血管靶向治疗可能成为肝癌综合治疗的新途径。

抗血管生成药物有助于抑制HCC生长和延长患者生存期，为晚期HCC患者治疗带来了新的希望。许多研究已证明，抗血管生成靶向药物与抗血管生成化疗药物、TACE等治疗手段相结合更有利于提高疗效。然而，仍有许多问题和机制需要进一步研究和阐明，例如确定抗血管生成化疗最佳生物剂量、给药频率、长期维持治疗毒性；高效低毒抗血管生成靶向药物的研发问题；对血管生成的机制认识还不够充分，如何在治疗前检测靶点表达和突变，如何个体化选择药物来提高疗效，而不是盲目地选择分子靶向药物等问题，尚待进一步探索。相信在不久的将来，会有更多、更有效的抗血管生成药物应用于HCC治疗，结合TACE、消融术等综合治疗，将给晚期HCC患者带来更大的益处。

1 Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.(2011) GLOBOCAN 2008,Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC Cancer Base No.10.International Agency for Research on Cancer2010,Lyon,France.http://globocan.iarc.fr.Accessed 15 September 2011.

2 Pang RW,Poon RT.From molecularbiology to targeted therapies for hepatocellular carcinoma:the future is now.Oncology,2007,72:30-44.

3 Folkman J.Tumor angiogenesis therapeutic implications.Engl J Med,1971,285:1182-1186.

4 Zhang C,Wang QT,Liu H,et al.Advancement and prospects of tumor gene therapy.Chin J Cancer,2011,30:182-188.

5 Hotz HG,Hines OJ,Masood R,et al.VEGF antisense therapy inhib2 its tumor growth and improves survival in experimental pancreatic cancer.Surgery,2005,137:192-199.

6 Schwartz JD,Schwartz M,Lehrer D,et al.Bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma ( HCC) for patients without metastasis and without invasion of the portal vein.J Clin Oncol ( Meeting Abstracts ),2006,24：4144.

7 Malka D,Dromain C,Farace F,et al.Bevacizumab in patients(pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC):preliminary results of a phase study with circulating endothelial cell (CEC) monitoring.J Clin Oncol (Meeting Abstracts),2007,25：4570.

8 Zhu AX,Blaszkowsky LS,Ryan DP,et al.PhaseⅡstudy of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma.J Clin Oncol,2006,24:1898-1903.

9 Sun W,Haller DG,Mykulowycz K,et al.Combination of capecitabine,oxaliplatin with bevacizumab in treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC):a phaseⅡstudy.J Clin Oncol(Meeting Abstracts),2007,25：4574.

10 Thomas MB,Morris JS,Chadha R,et al.PhaseⅡtrial of the combination of bevacizumab and erlotinib in patients who have advanced hepatocellular carcinoma.J Clin Oncol,2009,27:843-850.

11 Ling Y,Yang Y,Lu N,et al.Endostar,a novel recombinant human endostatin,exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF2 induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk21 of endothelial cells.Biochem Biophys Res Commun,2007,361:79-84.

12 王革芳,程永德,王永梅,等.静脉滴注重组人血管内皮抑素联合动脉灌注化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床观察.介入放射性杂志,2009,18:270-273.

13 王永中.恩度静脉滴注联合介入化疗栓塞治疗中晚期肝癌的临床研究.现代预防医学,2011,38:399-400.

14 Herrmann E,Bierer S,Gerss J,et al.Prospective comparison of sorafenib and sunitinib for second-line treatment of cy tokine-refractory kidney cancer patients.Oncology,2008，74:216-222.

15 Llovet J,Ricci S,Mazzaferro V,et al.Sorafenib improves survival in advanced hepatocellular carcinoma (HCC):results of a phaseⅢrandomized placebo-controlled trial (SHARP trial).Proceedings from the American Society of Clinical Oncology Conference:Chicago,IL.J Clin Oncol ( Meeting Abstracts),2007,25(18S).Abstract LBA1.

16 Cheng AL,Kang YK,Chen Z,et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phaseⅢ randomised,double-blind,placebo controlled trial.Lancet Oncol,2009,10:25-34.

17 Hsieh CH,Jeng KS,Lin CC,et al.Combination of sorafenib and intensity modulated radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma.Clin Drug Investig,2009，29:65-71.

18 Abou-Alfa GK,Johnson P,Knox JJ,et al.Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma:a randomized trial.JAMA，2010，304:2154-2160.

19 Pawlik TM,Reyes DK,Cosgrove D,et al.Phase II trial o f Sorafenib combined with concurrent transarterial chemoembolization with drug-eluting beads for hepatocellular carcinoma.J Clin Oncol，2011，29:3960-3967.

20 Zhu AX,Rosmorduc O,Evans J,et al.SEARCH:a phase III,randomized,double-blind,placebo-controlled trial of sorafenib plus erlotinib in patients with hepatocellular carcinoma (HCC).Ann Oncol，2012，23 (suppl):abstr LBA2.

21 陈瑜.徐静.林福群.索拉非尼治疗晚期肝癌不良反应的观察和护理.介入放射学杂志,2011，20:157-158.

22 Duffy A,Wilkerson J,Greten TF.Hemorrhagic events in hepatocellular carcinoma patients treated with antiangiogenic therapies.HEPATOLOG Y，2013，57:1068-1077.

23 Zhu AX,Raymond E.Early development of sunitinib in hepatocellular carcinoma.Expert Rev Anticancer Ther,2009，9:143-150.

24 Koeberle D,Montemurro M,Samaras P,et al.Continuous sunitinib treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma:a swiss group for clinical cancer research (SAKK) and swiss association for the study of the liver (SASL) multicenter phaseⅡtrial (SAKK77/06).Oncologist,2010,15:285-292.

25 Cheng AL,Kang Y,Lin D,et al.Phase III study of sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.Proc Am Soc Clin Oncol，2011，29 (suppl):abstr 4000.

26 Ribatti D,Vacca A.Therapeutic renaissance of thalidomide in the treatment of haematological malignancies.Leukemia,2005，19:1525-1531.

27 Yau T,Chan P,Wong H,et al.Efficacy and tolerability of low-dose thalidomide as firs-t line systemic treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma.Oncology,2007,72( Suppl1):67-71.

28 Chuah B,Lim R,Boyer M,et al.Multicentre phase Ⅱtrial of Thalidomide in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma.Acta Oncol,2007，46:234-238.

29 Chiou HE,Wang TE,Wang YY,et al.Efficacy and safety of thalidomide in patients with hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol,2006,12:6955-6960.

30 Hsu WC,Chan SC,Ting LL,et al.Results of three-dimensional conformal radiotherapy and thalidomide for advanced hepatocellular carcinoma.Jpn J Clinnco,2006,36:893-991.

31 郝明志,林海澜,陈强,等.沙利度胺联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌随机对照研究.癌症,2007,26:861-865.

32 Browder T,Butterfield CE,Kraling BM,et al.Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer.Cancer Res,2000,60:1878-1886.

33 Polverini PJ,Novak RF.Inhibition of angiogenesisby the antineoplastic agents mitoxantrone and bisantrene.Biochem Biophys Res Commun,1986,140:901-907.

34 Kerbel RS,Kamen BA.The antiangiogenic basis of metronomic chemotherapy.Nat Rev Cancer,2004,4:423-436.

35 肖文华,朱建华,李秋文,等.节拍疗法治疗晚期原发性肝癌1例.临床肿瘤学杂志,2008,13:958-959.

36 陈方国,杜遵民,刘鑫,等.卡莫氟节拍化疗治疗晚期肝癌.实用医药杂志,2011,28:32-33.

37 Kerbel RS,Kamen BA.The anti angiogenic basis of metronomic chemotherapy.Nat Rev Cancer,2004，4:423-436.

38 吴爽,张阳,李斌,等.伊立替康节拍式化疗联合索拉非尼对小鼠移植性肝癌的作用.大连医科大学学报,2012，34:559-561.

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