R-CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤导致的乙肝病毒再激活2例

刘洪峰 贺冠强 郭敏 陈海林 孙国锋 李书芹 王菊美 申克明 刘宏 王晓敏 张丛丛

·病例报告·

R-CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤导致的乙肝病毒再激活2例

刘洪峰 贺冠强 郭敏 陈海林 孙国锋 李书芹 王菊美 申克明 刘宏 王晓敏 张丛丛

非霍奇金淋巴瘤；R-CHOP方案；乙肝病毒激活

患者1：男，71岁，主诉：发现颈部淋巴结肿大1个月入院。现病史：1月前患者无意间发现颈部淋巴结肿大，无明显触痛，局部皮肤无红肿，呈进行性增大，以淋巴结肿大待查收入我科。患者患者自患病来，无发热，盗汗等症状，精神、体力、食欲睡眠可，二便如常，体重无明显变化。既往史：HBsAg(+)病史20年，未曾治疗。否认高血压、糖尿病、结核等其他疾病病史。个人史：生于邯郸市，久居于邯郸，无疫区居住史和疫水接触史，无毒物射线接触史。无吸烟饮酒嗜好。 家族史：否认两系三代家族遗传性疾病病史。 体格检查:颈部、腋窝、腹股沟均可触及花生米大小淋巴结，质中活动，无压痛，其他无明显阳性体征。入院予患者取左颈部淋巴结活检，病理及免疫组化结果证实为弥漫大B细胞淋巴瘤，CD20(++),查肝功能检查未见明显异常，乙肝DNA拷贝数<500拷贝/ml，患者完善相关检查，无化疗禁忌，予患者利妥昔单抗联合CHOP 即R-CHOP方案化疗。(利妥昔单抗375 mg/m2，入院当天，环磷酞胺750 mg/m2，第1天，阿霉素50 mg/m2，第1天，长春新碱2 mg，第1天，泼尼松60 mg/m，第1～5天)，化疗后每周复查肝功能及血常规，开始化疗后第27天患者出现转氨酶升高，予患者复查乙肝DNA拷贝数1.06×104拷贝/ml，给予异甘草酸镁100 mg/d、多烯磷酯酰胆碱228 mg/d保肝治疗及拉米夫定100 mg/d，抗病毒治疗。患者转氨酶水平逐渐降至正常水平，乙肝DNA拷贝数未在明显升高。

患者2：男，56岁，主诉：发热1个月，发现颈部淋巴结肿大1周入院。现病史：1月前患者无明显诱因出现发热，体温最高39℃，无明显畏寒、寒战、咳嗽、咳痰等症状，在当地门诊输液治疗后体温稍有控制，1周前患者自己发现颈部淋巴结肿大，继续输液治疗，无明显好转，为求进一步治疗收入我科。患者患者自患病来，精神可、食欲睡眠可，二便如常，体力有所下降，体重无明显变化。既往史：HBsAg(+)病史16年，未曾治疗。否认高血压、糖尿病、结核等其他疾病病史。个人史：生于邯郸市，久居于邯郸，无疫区居住史和疫水接触史，无毒物射线接触史。无吸烟饮酒嗜好。 家族史：否认两系三代家族遗传性疾病病史。 体格检查:急性病容，颈部、腋窝、腹股沟均可触及花生米大小淋巴结，质中活动，无压痛，其他无明显阳性体征。入院予患者取右颈部淋巴结活检，病理及免疫组化结果证实为弥漫大B细胞淋巴瘤，CD20(+++),查肝功能检查未见明显异常，乙肝DNA拷贝数<500拷贝/ml，患者完善相关检查，无化疗禁忌，予患者利妥昔单抗联合CHOP 即R-CHOP方案化疗。(利妥昔单抗375 mg/m2，第0天 ，环磷酞胺750 mg/m2，第1天，阿霉素50 mg/m2，第1天，长春新碱2 mg，第1天，泼尼松60 mg/m，第1～5天)，化疗后每周复查肝功能及血常规，开始化疗后第40天患者出现转氨酶升高，予患者复查乙肝DNA拷贝数1.35×104拷贝/ml，给予异甘草酸镁100 mg/d、多烯磷酯酰胆碱228 mg/d保肝治疗及拉米夫定100 mg/d，抗病毒治疗。肝功能进行性恶化，HBV-DNA水平进行性升高，患者转解放军302医院治疗，予保肝、补充支链氨基酸等治疗，病情持续进展， 出现肝昏迷，凝血功能异常，转院治疗1周后患者死亡。

讨论我国乙肝病毒(HBV)感染率为8%～20%[1，2]。多项研究表明，恶性淋巴瘤患者的HBV携带率高于一般人群[1-4]。夏国豪等[3]报道淋巴瘤患者HBV感染率达 77%，中国广东省的一项研究发现，B细胞淋巴瘤患者的HBV携带率高达30.2%,远高于普通人群。

利妥昔单抗目前已成为治疗B细胞淋巴瘤不可或缺的药物，尤其在弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)，患者在CHOP方案化疗基础上联合利妥昔单抗(R-CHOP方案)，可以明显提高患者的治疗有效率，并延长患者的生存期。因此，目前R-CHOP方案已作为治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的“金标准”[5-7]。随着越来越广泛的用于患者的治疗，越来越多的研究发现利妥昔单抗联合化疗能够激活乙肝病毒[8，9]，使得部分患者在淋巴瘤得到控制的同时，而出现严重的肝功能损害，严重者可危及患者生命本文将我科收治的2例有乙肝病史患者在应用利妥昔单抗后出现肝功能异常的病例报告如下，并结合文献复习进行讨论。

本组2例患者均有乙肝病史，治疗前肝功能正常，治疗后出现肝功能异常，病毒拷贝数增加。随着有效的细胞毒性化疗的广泛应用，尤其是针对CD20B细胞的单克隆抗体应用，HBV再激活的临床问题正日趋引起人们的重视，CD20表达于所有的前B细胞和成熟B细胞，成熟B细胞的减少使B细胞终末分化成浆细胞也减少，继而抗体产生下降。Dai 等[10]报道HBV阳性NHL患者采用R-CHOP方案，动态监测显示：当HBV-DNA开始升高时，CD20淋巴细胞全部耗竭。此阶段免疫功能受到抑制，容易出现肝炎病毒的激活，此期病毒大量复制，造成肝细胞广泛感染，但由于机体免疫力地下，不会对受感染的肝细胞产生免疫反应，故此阶段肝功能检查可能正常，随着机体免疫力的恢复，对感染了肝炎病毒的肝细胞的免疫损伤启动，造城肝细胞的破坏，细胞内酶释放入血，而出现病毒性肝炎的临床症状和肝功能异常。

一旦患者出现肝功能受损，肝炎病毒拷贝数增高，则应立即开始治疗，本组2例，出现症状后均接受保肝、抗病毒等积极治疗，1例病情得到控制，逐渐恢复正常，另1例病情持续进展而死亡。故我们认为拉米夫定治疗在部分患者是有效的，He等[11]对29例应用利妥昔单联合化疗的患者，在化疗开始前就预防性使用拉米夫定，结果仅有1例患者(3.4%)在化疗结束停用拉米夫定后5个月时发生HBV激活。一项针对HBsAg阳性患者的荟萃分析结果显示，预防性使用拉米夫定可以减少79%的HBV激活风险和32%的因HBV激活而导致的死亡风险[12]。

总之，HBsAg阳性B细胞淋巴瘤患者在接受含利妥昔单抗的化疗方案时应当进行预防性抗病毒治疗。对于以往感染过乙肝病毒，但目前HBsAg阴性患者而言，应用免疫化疗后发生乙肝病毒激活的总体可能性相对较低。因此，对于这类患者在接受含利妥昔单抗的化疗方案时是否需要进行预防性抗病毒治疗，尚有待开展前瞻性的临床试验作进一步的验证。

1 张之南,沈悌主编.血液病诊断及疗效标准.第3 版.科学技术出版社，2008.220-227.

2 Lee W.Hepatitis B virus infection.N Engl J Med，1997，337：1733-1745.

3 夏国豪，张新年，林永刚.乙肝病毒感染与恶性淋巴瘤的化疗.国外医学肿瘤学分册， 1998，25：49.

4 Yu MC，Yuan JM.Environmental factors and risk for hepatocellular carcinoma.Gastroenterology，2004，127：72.

5 McLaughlin P,Grillo-L opez AJ,Link BK，et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma:half of patients respond to a four-dose treatment program,” Journal of Clinical Oncology,1998，16：2825-2833.

6 Tobinai K,Kobayashi Y,Narabayashi M，et al.Feasibility and pharmacokinetic study of a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8,rituximab) in relapsed B-cell lymphoma”.Annals of Oncology,1998，9：527-534.

7 Igarashi T,“Re-treatment of relapsed indolent B-cell lymphoma with rituximab”.International Journal of Hematology,2001,73:213-221.

8 Dervite，Hober D，Morel P.Acute hepatitis B in a patient with antibodies to hepatitis B surface antigen who was receiving rituximab.Nengl J Med，2001，344：68-69.

9 Skrabs C，MullerR C，Agis H，et al.Treatment of HBV—carrying lymphoma patients with rituximab and CHOP：a diagnostic and therapeutic challenge.Leukemia，2002，16：1884-1886.

10 Dai TH，Jochimsen F，Schmfitel A，et al.Fatal hepatitis B virus reactivation by an escape mumnt following rimximab therapy.Blood，2003，102：1930.

11 He YF，Liy H，Wang FH，et al.The effectiveness of lamivudine in preventing hepatitis B viral reactivation in rituximab conraining regimen for lymphoma.Ann Hematol，2008，87：481-485.

12 Ziakas PD，Karsaliakos P,Mylonakis E.Effect of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in lymphoma：a meta—analysis of published clinical trials and a decision tree addressing prolonged prophylaxis and maintenance.Haematologiea，2009，94：998-1005.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.12.077

056001 河北省邯郸市中心医院血液肿瘤科

贺冠强，056001 河北省邯郸市中心医院血液肿瘤科；

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R 733.41

A

1002-7386(2014)12-1919-02

2014-01-29)