后发障的发病机制和治疗的研究进展

屈思萌 韦秋红 陈琛 杜卫静

·综述与讲座·

后发障的发病机制和治疗的研究进展

屈思萌 韦秋红 陈琛 杜卫静

后发障；白内障；机制

白内障术后，后囊膜下残留的上皮细胞的增殖所导致的混浊称为后发障。后发障是白内障术后发生率最高的并发症，其发生率在成人是50%，在儿童是100%。Nd：YAG激光囊膜切除术是治疗后发障的常用手术方法。随着现代手术技术的提高和IOL植入材料的改进，后发障的发生率和Nd：YAG激光囊膜切除术率已经下降到了个位数(<10%)。但Nd：YAG切除术可导致很多并发症，如黄斑囊样水肿，眼压升高，视网膜脱离，眼内炎，玻璃体脱入前房，和IOL的偏位[1]。因此我们需要研究有效的方法来预防后发障的发生并减少Nd：YAG的使用率。在本文中，我们对近10年来后发障的发病机制及治疗方法的实验室研究及临床研究进行了阐述。

1 后发障的发病机制

在正常晶状体中，晶状体上皮细胞(lens epithelia cell, LEC)是位于晶状体前囊下和赤道部的单层立方状的细胞。这些立方细胞被分成两种不同的生物带：第一个细胞带是前囊中央带，它是由一层单层扁平的立方上皮细胞所构成，这些细胞具有最小的有丝分裂活性。当各种刺激物作用于前囊上皮细胞时(A细胞)，这些上皮细胞便会增殖、迁移、纤维化[2]。第二个细胞带在“上皮珠”的形成中起到了重要的作用，这一层细胞是前囊细胞在赤道部的延续，形成赤道细胞弓(E细胞)。不像A细胞层，在这一区域，细胞的有丝分裂、分化和增殖都非常活跃。在一生中新的晶体纤维都不断的由这一区域的细胞产生[3]。

虽然两类细胞都可以造成引起视力下降的混浊，但大部分PCO是由赤道部的细胞增殖所引起的。后囊混浊可分为两种类型：一是“上皮珠”型混浊，二是纤维化型混浊，前者是由肿胀混浊的上皮珠堆或赤道部上皮细胞向后部迁移所形成的集合组成(大泡状细胞或韦氏细胞)。很有可能两种类型的LEC都可导致纤维化型的混浊。前囊上皮细胞在纤维化型的PCO中很重要，因为这些细胞的主要的反应是纤维化。虽然赤道部的细胞会直接形成大泡状的细胞(韦氏细胞)，它们也可以通过纤维化来形成纤维型的PCO[4]。

前囊撕囊的收缩是前囊纤维增殖的重要并发症[3]。前囊收缩可以通过勿使撕囊口太小来预防。一般来说，撕囊口直径不要小于5.5 mm。

还有一些类型的细胞会参与PCO的形成。因为ECCE经常导致血房水屏障的破坏，炎性细胞，红细胞和许多其他的炎性介质很可能释放到房水中。这些炎性反应很可能被IOL所加剧：IOL引起三阶段免疫反应，包括了很多不同的细胞类型，包括多形核白细胞，巨细胞和成纤维细胞。沉积到IOL和囊膜的胶原可能导致后囊膜的混浊和细小的皱缩。但是，在大部分病例里，这一炎性反应是没有临床意义的。虹膜黑素细胞也黏附并迁移到了后囊膜的前表面。

2 后发障的临床研究

在对PCO的研究中，我们发现了3种与手术相关的因素和3种与IOL相关的因素在预防后发障的发生方面起到了非常重要的作用。

2.1 3种手术相关因素

2.1.1 水分离术增加了皮质的清除：在对PCO的预防中，直到近年来，医生们才意识到将晶状体皮质和晶状体上皮细胞清除的重要性。其中水分离术是一项很重要的清除皮质和残留上皮细胞的手术方法。囊膜下的水分离术是用一个尖端弯曲的管将液体流冲到囊膜里，从而有效的使皮质和囊膜分开。通过使晶体核转动，水分离术方便了晶体核和皮质的移出而不会造成晶体悬韧带的断裂。我们从许多实验室研究中发现大部分病例可以从囊带中将皮质和细胞清除。与未进行水分离术的对照组相比，水分离术增加了处理组中皮质和LEC的移除效率，从而可以减少PCO的发生率[5]。

医生们用平衡盐溶液进行水分离术。近来有动物实验研究显示用1%的不含防腐剂的利多卡因进行水分离术可以减少活性的LEC的数量，主要通过三种机制起作用：一是促进皮质的清除，二是松解细胞间的桥粒连接，降低细胞间的黏附，三是通过直接的毒性作用[6]。也有实验研究在手术中单次剂量注射双氯芬酸(非甾体类抗炎药)是否能在体内阻止PCO的发生：用0.25 mg/ml双氯芬酸钠进行水分离，但是结果显示双氯芬酸的作用没有统计学意义(P﹥0.05)[7]。角膜内皮细胞的毒性反应仍然是将高渗药物应用到水分离术中的一个非常重要的需要考虑的因素。

2.1.2 IOL囊带内固定：现代白内障手术的标志就是IOL囊带内固定的持久性和安全性。IOL囊带内固定的最大好处是视部的共轴性，以及将IOL和临近的葡萄膜组织分开。囊带内固定的目的是加强IOL视部的屏蔽效应。这一效应要求晶状体视部完全固定于囊带中，并直接和后囊膜接触。在一个或两个晶状体袢部未固定于囊带中的病例中，潜在的空间被遗留，从而为晶状体上皮细胞沿视轴方向向后部生长提供了路径[8]。

2.1.3 IOL表面的撕囊边缘：对于精确的囊带内固定很重要的一点是：使撕囊边缘的直径比IOL的视部稍小一点。例如：如果IOL的视部是6 mm，撕囊边缘的直径就要稍微小一点，可能是5～5.5 mm。这就使得切除的前囊膜的边缘固定在视部的前表面，使它们紧密相帖，从而使囊带中的视部与周围的房水相分隔。这一机制就保护了囊带内的环境至少免受一些潜在有害因素如房水，特别是一些大分子和一些炎性介质的影响。

2.2 3种IOL相关因素

2.2.1 IOL的生物相容性：晶状体材料的生物相容性可以理解为其抑制上皮细胞增殖的能力。细胞增殖的越少，后发障形成的机率就越小。在大量的研究中显示，Alcon AcrySof" IOLs所致的后囊混浊较低[1，9]。此外，细胞增殖的数量受手术因素的影响较大，如术中皮质的清除率。且IOL植入所需要的时间也与PCO的发生有一定的关系。

2.2.2 视部和后囊的最大接触：减少PCO的发生的因素还包括IOL袢部的后部成角以及视部后面的突度。这取决于后囊膜和IOL视部后面的紧密连接程度。相对黏附力较强的生物材料制成的IOL可能会增加囊膜和IOL视部之间的粘着。有初步的研究显示疏水性的丙烯酸IOL可以增加囊膜的黏附力[1，9]。

2.2.3 IOL视部的屏蔽效应：IOL视部的屏蔽效应在阻止PCO的发生中起到了很重要的作用，尤其是在ECCE之后仍然残留有皮质和细胞的病例中。如果将IOL精确的植入到囊带中，使得IOL完全的填满囊带，并使IOL的视部与后囊紧密接触，它就会提供一个非常好的屏蔽效应。如果一个IOL 的袢部有一个或者两个都在囊带外，则它形成的屏蔽效应要小的多。

视部的圆形边缘和锋利的截短边缘之间的细微差别，会产生不同的屏蔽效应。截短的锋利的视部边缘似乎完全阻止了视部边缘的细胞，抑制了上皮细胞向后囊的生长[10]。这一锋利的边缘明显的增加了屏蔽效应，并极大地减少了临床PCO的发生率。

近年来一些IOL将这三方面阻止PCO的因素结合起来，例如锋利的方形的后部边缘。Cee-On 911TM硅胶IOL是第一个具有方形边缘的硅胶IOL。Sensar TM疏水性丙烯酸IOL和 ClariflexTM硅胶IOL具有一个锋利的后部边缘和一个圆形的前部边缘。对ClariflexTMIOL进行调整，单片亲水性的IOL用来阻止细胞在宽大的视-袢交接处的生长。改进的外形提供了一个方形的边缘，可以360度的围在晶体视部的周围(增强了的方形边缘)减少了潜在的缺陷。这进一步的阻止了迁移的LEC沿视轴向后部的生长[11]。

2.3 这6个因素在临床研究中的证实 我们用以下研究来证实应用一个或更多的手术/IOL相关因素在阻止或延缓PCO形成中的优点。一个由Ram和他的助手做的一个临床研究，证实了以前的病理学研究，并证明了后房囊带内(PC)固定IOL(硬镜或者折叠式镜)在减少PCO的发生率中的重要作用。这一作用在标准化的ECCE和超生乳化中都是有效的。这项研究包括了ECCE手术之后植入PC IOL的263例患者的278只眼睛，和超生乳化之后植入PC IOL的297例患者的318只眼睛。导致视力损害的PCO(在Snellen视力表上视力下降2行或更多行)的出现和IOL袢部的固定通过手术后应用裂隙生物显微镜来评价。袢部位置都在囊带内被称为B-B，一个袢在囊带内一个在囊带外称为B-S，或者两个袢都在囊带外称为S-S。此外，视力损害所导致的PCO也通过3种材料的IOL来评价：PMMA，硅胶，和疏水性的丙烯酸IOL。在进行了平均(2.4±0.7)年的随访后，视力损害的PCO在ECCE中的发生率是42.45%，在超生乳化后的发生率是19.18%(P<0.01,chi-square 检验)。在2组中，有B-B固定方式导致视力损害的PCO的发生率要比B-S或S-S固定方式导致的PCO的发生率要低(P<0.01)。在超生乳化并B-B组中的PCO的发生率是低的(11.90%)，而且在疏水性的丙烯酸IOL中的发生率更低(2.22%;P<0.05, chi-square 检验)。这一研究结果表明，PC IOL固定减少了PCO的发生率。囊带内固定的PC IOL看起来是减少PCO发生的最重要的手术因素，不管手术过程或IOL的类型[12]。

Ravalico和他的助手确定了使PCO的发生率降到最低的理想的撕囊口的大小。这些作者回顾性的评价了在撕囊术和ECCE以及IOL植入术后的107名患者的PCO的发生情况。评价了PCO的位置(中央，旁中央，周边)和程度(轻度，中度，重度)与撕囊边缘和IOL视部的位置之间的关系。患者被分成了3个组：第1组：撕囊边缘360度的覆盖在IOL视部的前面；第2组：撕囊边缘不对称的覆盖在IOL视部的的周边；第3组：撕囊边缘在IOL视部的周边覆盖了360度。这一研究的结果表明在第1组和第2组中的囊膜的透明度比第3组中的要高(P<0.04)。第1组的中央混浊度比第2组和第3组中要低(P<0.04)。这些作者得出结论：撕囊口边缘比IOL视部的边缘稍微小一点看起来比大一点的撕囊口更能减少PCO的发生率[13]。

3 后发障的实验室研究

3.1 对PCO的药物抑制 眼内用药也被一些研究者用来抑制PCO的发生[14,15]。这一方法是选择性的破坏LEC并避免药物对其他眼内组织如角膜内皮的毒性发应。被研究的药物包括抗代谢药物(如氨甲喋呤，丝裂霉素C，柔红霉素，5-Fu，秋水仙碱)，抗炎药，低渗药物和免疫药物。Suresh等[14]设计了一个囊内环来阻止囊带收缩，同时通过持续的释放5-Fu来抑制LEC的增殖和组织转化。我们也评价了5-Fu对角膜内皮，囊带和视网膜的毒性作用。这一研究的结果表明囊内环的植入可能在白内障手术后，通过机械作用抑制晶体上皮细胞的向中央视轴的迁移来阻止中央PCO的发生。但是5-Fu对PCO的预防作用在本实验中没有被证实[14]。

Viviana Fernandez, MD和他的助手评价了在密封的囊带中各种药物对PCO的预防作用。一种眼内的粘弹外科装置(1.4%玻璃酸钠SHA)和一种药物的混合物被注射入空的囊带中，将这一混合物放入囊带中持续3 min后(其中蒸馏水放1 min后)取出。然后囊带用平衡盐溶液(BSS)冲洗并用SHA填充。在兔子中的一个组中，撕囊口被一个微型的撕囊瓣(MCV)封闭。兔子用以下几种药物中的一种药物进行处理：SHA(对照组)，BSS，丝裂酶素-C(MMC, 0.2 mg/ml)，乙二胺四醋酸(EDTA)(10 mmol/L and 15 mmol/L),5-Fu(33 mg/ml)，醋酸(3%,0.3%和0.003%)，和蒸馏水。结果显示出现PCO的顺序(最早到最晚)是：15 mmol/L EDTA，SHA，MMC，醋酸0.3%，醋酸3%，BSS，蒸馏水(小动物；没有撕囊瓣)，醋酸0.003%, 5-Fu,10 mmol/L EDTA和蒸馏水(大动物；有撕囊瓣)。最早的PCO出现在手术后的第1天，最晚的出现在第47天。从而得出结论蒸馏水和10 mmol/L EDTA是延缓PCO出现的最有效的药物[15]。

3.2 细胞因子的作用 近年来有研究证明一些细胞因子，如TGF-β，FGF-2，HGF，IL-6和EGF在PCO的发展中起到了作用。白内障术后，这些细胞因子在房水中的水平增加，并在早期影响了LEC的增殖，迁移和转化。TGF-β使LEC经历了上皮间充质细胞的转化(EMT)。结果形成了纤维化和纺锤样形态的细胞，且这些细胞表达了正常细胞中不存在的蛋白，如α-SMA，纤维结合素，Ⅰ型和Ⅲ型胶原。所有这些变化都与PCO的发展有关。此外，TGF-β还被证明有抑制LEC增殖的作用，但是，在手术后，当LEC暴露在增加了的TGF-β，FGF和HGF中时，LEC最终增殖并导致了PCO的形成。这说明FGF和HGF可能最终对抗了内生性的TGF-β所引起的增殖抑制效应[16]。

FGF-2在体外被显示可以影响LEC的增殖，迁移和纤维转化。在小鼠移植物中，FGF-2对抗TGF-β的作用，否则就会引起细胞的丢失。FGF-1和FGF-2在正常晶体环境中持续存在，而且FGF家族的成员在建立和保持正常晶体结构和功能方面起到了独特的作用。HGF在人晶状体囊带中的无蛋白基质中高表达。以前的研究曾显示HGF引起了人类LEC细胞系的增殖[16]。

3.3 双极透热法 Randolph等[17]为了确定在兔眼模型中的超生乳化后，对应用直接双极透热法是否可以清除或减少新的皮质上皮形成做了研究。应用兔眼的后囊膜混浊的模型，在连续性曲线撕囊术后用超生乳化法去除皮质上皮物质。在两个实验组中，用缓和的双极仪器分别在囊内和囊外对残留的晶体上皮细胞进行透热疗法。术后临床检查在1、3、7 d，随后的每周一次直到第60天时进行。被选择的动物在很长一段时间内进行随访。囊膜的完整性由在进行相似处理的猪眼中破囊时所需的压力来测定。结果显示：透热法预防了囊内处理组中的4只眼中的所有眼的PCO的发生，预防了囊外处理组中的5只眼中的4只眼的PCO的发生。在动物生存的随后18个月中，这些眼仍然未长出新的晶体皮质。35 d后，在囊外处理组中的一只动物眼中检测到了新的皮质物质。在对照动物中被观察到的皮质形成的平均时间是(29±5)d。物理测量没有发现在透热处理中有囊膜完整性的下降。囊膜外处理导致的虹膜合并症比囊膜内少。这一实验表明直接透热法有减少继发性白内障发生的潜能，并对临近组织有最小的损坏[17]。

3.4 调整IOL的表面性质 Yuen等[18]通过调整IOL的表面性质来研究对PCO抑制的影响。他们对PMMA，硅胶和疏水性丙烯酸酯的表面都进行了气体等离子体处理并用于组织培养中。将牛眼的LEC放到这些材料的表面培养1个月。等离子体是一种“离子汤”，包括能量粒子(电子，离子和光子)。这些能量粒子与材料表面碰撞，如果它们有足够的能量，就会使表面原子层之间的连接破坏，从而形成表面原子团。在这项研究中在处理表面后迅速将其放入水中，使得水中的极性基团(大部分如羟基团)与这些原子团合并。这样便增加了表面的亲水性，但却没有影响材料的大部分性质。这一过程也可腐蚀表面，因此必须谨慎处理以保持能打击并保持等离子体所需的最低的必要能量但又能使腐蚀作用降到最低，从而创造一个表面的化学变化。在这项研究中，在调整表面的化学性质方面，用氮气等离子体处理PMMA表面，因为用空气等离子体来处理PMMA表面不像用空气处理硅胶和丙烯酸表面那样有效。但是，数据显示所用的等离子体处理都导致了材料表面的极性功能性的合并。不同的等离子体气体和处理参数可以被用于使各个材料的表面调整达到最好的效果。本实验的结果显示：等离子体处理明显的提高了材料表面的亲水性。LEC在全表面上生长，但黏附在处理过的表面上的细胞比非处理表面上的细胞要明显增多。在非处理表面上的LEC出现了纤维化，但在处理表面上的LEC仍然保持着上皮细胞的形态。因此从本实验中得出结论：LEC的表现型是受IOL材料的表面性质影响的。材料表面经气体等离子体处理后增加了它的亲水性，并使黏附的LEC保持它们正常的上皮细胞的形态，这表明控制LEC的生长可以减少PCO的发生率[18]。

3.5 诱导残留晶体细胞的凋亡来抑制PCO 先前的研究已经在体外发现了至少三种凋亡途径，这三种途径的激活可以引起晶体细胞的凋亡：(1)通过增量表达凋亡受体来激活半胱天冬酶的级联反应；(2)将凋亡分子如细胞色素C释放到胞质中(线粒体途径)；(3)P53途径。相关研究发现，基于以上三种凋亡途径，认为可以通过导致残留晶体上皮细胞的程序性凋亡来阻止PCO的发展[19]。他们通过腺病毒介导的基因转移，增量表达凋亡前分子P53，前半胱天冬酶3，Bax和TRAIL来诱导残留晶体上皮细胞的程序性细胞死亡来阻止PCO的发展，增量表达的TRAIL没有诱导兔眼晶体细胞或人晶体细胞的凋亡，增量表达的P53诱导了体外的晶体细胞的凋亡，但不能阻止体内PCO的发展。增量表达的前半胱天冬酶3与凋亡途径中的很多成分的出现有关，比如细胞内的半胱天冬酶靶点PARP的分裂，和核小体内DNA的碎片。即使是很小量的Bax的增量表达，Bax都能通过线粒体途径(包括半胱天冬酶的催化反应)来引起转导的兔眼和人眼晶体细胞的凋亡。单剂量体内注射表达Bax或前半胱天冬酶3的腺病毒带菌者到囊带中(在超生乳化结束时)可以阻止兔眼PCO的发展。这些实验表明腺病毒介导的Bax或前半胱天冬酶的增量表达可以在活体内或活体外诱导残留晶体上皮细胞的治疗性的程序性的细胞死亡，并抑制兔眼PCO模型中的PCO的形成。对凋亡前分子的调节可能成为一种新的阻止PCO发展的基因疗法[19]。

3.6 分子方法 PCO是一个白内障术后由上皮间充质细胞转化(EMT)和迷乱的细胞生长所引起的并发症。其中一个抑制PCO发展的方法是保持静止不变的晶体细胞的表现型。Stump等[20]报道了氯化锂(LiCl)是晶体上皮细胞表现型的潜在稳定剂。在晶状体上皮细胞移植物中(对照组)，在低密度细胞的条件下，细胞迅速去极化，伸展，并增殖。相反的，当LiCl存在时，细胞没有伸展也没有表现出迁移行为。使用浓度为1～30 mmol/L的LiCl，发现细胞增殖的抑制有浓度依赖性。本实验研究表明LiCl主要通过四个方面的机制起作用：(1)锂保持了上皮细胞的极化状态：共焦显微镜和免疫组化显示LiCl使细胞顶端的边缘保持着紧密的连接。与细胞高度的测量方法相结合，显示经LiCl处理的移植物中的细胞仍然保持着活体内正常晶状体上皮细胞的顶端基底外侧的极性和鹅卵石样的细胞堆积。(2)LiCl促使有丝分裂静止：在用生后21～28 d的小鼠进行的实验中，在对照组中经常看到有丝分裂的细胞，相反的，在用20 mmol/L LiCl处理的移植物中很少看到有丝分裂的细胞。(3)锂稳定膜黏附相关分子：β-连环蛋白在将E-钙粘蛋白连接到细胞骨架方面起到了重要的作用。为了确定LiCl是否影响β-连环蛋白在LEC中的分布，此实验的研究者对上皮移植物做了免疫组织化学实验。在细胞伸展并在囊膜上迁移的对照组中，β-连环蛋白反应在细胞内很强烈。反应在细胞质中以细小的原纤维的形式出现，而且在细胞核中极其强烈。在LiCl处理组中，β-连环蛋白主要在细胞边缘定位，而且经常在靠近细胞核的地方。在细胞边缘定位的β-连环蛋白导致的晶状体细胞的鹅卵石样的堆积是体内LEC的特点(正如新鲜的全组织包埋切片中的LEC一样)。(4)锂抑制鼠和人类晶状体移植物中的TGF-β导致的间质转化：在用TGF-β处理的移植物中，细胞很快地彼此之间失去联系，表现出各种增长的纺锤样细胞的形态，并强烈的表达α-SMA。这些是PCO的特点。在鼠类和人类的撕囊后的移植物中，LiCl都有效地抑制了α-SMA的积聚，并使细胞保持在了一个极化的，黏附在一起的，鹅卵石样堆积的单层细胞的形态。以上这四点发现都进一步增加了用分子策略来稳定晶状体上皮细胞和阻止细胞转化和生长并导致后发障的可行性[20]。

以上便是对近10年来预防PCO发展的方法，其中新的手术方法和IOL的材料和设计上的调整已经应用到了临床，药物疗法的效果不甚理想，细胞因子的研究还有待深入，此外双极透热法，调整IOL材料表面性质的方法，诱导残留细胞凋亡法和分子方法都还停留在动物实验的研究上，近一步的研究还要放在对人类晶状体PCO的临床实验研究上，以便为临床工作做贡献。

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