痛性糖尿病周围神经病变

李艳君，孙金昊(综述)，冯彦景，路惠民(审校)(.河北省胸科医院普内科,河北 石家庄 05004;.河北省胸科医院急诊科,河北 石家庄 05004)

·综述·

痛性糖尿病周围神经病变

李艳君1，孙金昊1(综述)，冯彦景2，路惠民1(审校)
(1.河北省胸科医院普内科,河北 石家庄 050041;2.河北省胸科医院急诊科,河北 石家庄 050041)

糖尿病神经病变；疼痛；综述文献

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.08.046

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发病率占糖尿病患者的60%～90%，严重影响糖尿病患者的生活质量[1]。DPN的发生主要与糖尿病病程、高脂血症、血糖控制不良有关[2]，远端感觉多发性神经病变是DPN最常见的类型，主要表现为手套和长袜式感觉缺失[3]，也是糖尿病足溃疡和截肢的常见原因。痛性糖尿病神经病变(painful diabetic peripheral neuropathy,P-DPN)是糖尿病周围神经病变的一种常见的表型。P-DPN已被证明与患者生活质量降低、焦虑、抑郁以及睡眠障碍有关。本文简述了P-DPN的诊断，并总结了目前的治疗方案。

1 P-DPN概述

DPN一个共同的表症是P-DPN，多见于2型糖尿病患者[2]。糖尿病病程超过10年，半数以上的患者并发不同程度的周围神经病变[4]，并且呈现症状性DPN，如烧灼样、电击样、针刺样或钝性疼痛，夜间、疲劳或兴奋时加重，并时常伴有感觉过敏，约15%患者需要治疗[5]。在横断面研究中，与没有症状的DPN患者相比较，P-DPN患者的生活质量显著降低[6]。P-DPN患者步态显著变化和自我跌倒数量高于没有痛性神经病变的DPN患者[7]。P-DPN患者通常因抑郁、睡眠障碍以及其他不良反应严重影响日常生活，多数P-DPN患者导致残疾，约1/3患者步行需要辅助装置，如拐杖、助行器或轮椅等。虽然P-DPN是否导致糖尿病患者病死率增加尚无明确的结论，但是重度慢性疼痛会导致死亡风险增加已有明确结论[8]，可能的原因包括过量服用止痛药和因抑郁引发的自杀行为[9]。

DPN可累及感觉神经、运动神经和自主神经，以感觉神经最为常见，其发病机制尚未清楚，已知由多种因素所致。长期高血糖引发的蛋白质糖基化终产物和蛋白激酶C水平增高参与了周围神经损害，蛋白质糖基化终产物氧化应激产生微血管损害，也阻碍血液供应周围神经。高血糖导致的神经损伤是一种常见的病理现象，一些患者表现为神经性疼痛，一些患者无临床表现。P-DPN是由于身体干细胞的过度补偿或异常反应导致神经损伤，神经损伤导致钠离子通道沿轴突在周围神经损伤部位的表达异常，从而导致异位神经放电，还有钠离子、钾离子和钙离子通道在背根神经节神经元伤害性的表达改变，以及交感神经元异常增殖和芽生等，造成了患者夸大性或自发性疼痛[10]。

最近的研究[11]表明糖尿病患者下丘脑腹后外侧核神经元过度兴奋，产生异常高的频率放射及异常的自发活动,放大了P-DPN患者的疼痛感。还有研究[7，12]提出P-DPN患者中遗传因素的存在也可能是其产生的原因，如四氢生物蝶呤的某些基因编码的突变会增加疼痛性神经病变的感觉。

其他潜在的机制包括足部皮肤微循环改变，在早期神经病变的情况下内表皮神经纤维密度降低和自主功能障碍。

2 P-DPN的诊断

DPN的诊断方法很多，包括神经传导测试、10g单丝(Semmes-Weinstein，SWME)、浅表疼痛感测试、肌电图和128Hz音叉检查等。SWME、浅表疼痛感测试和音叉检查法是初诊常用的筛查手段，其中SWME是最常用的方法。应用患者自我疼痛评价报告如疼痛数字评价量表、疼痛简明评价量表和密歇根DPN评分可提供疼痛信息。尽管如此，由于P-DPN具有高度可变的自然病程，一些患者可能夸大了疼痛的感觉，所以量化神经性疼痛还是很困难的。诊断往往取决于医生的临床判断和评估结果，这也增加了界定非P-DPN患者的难度。另外，诊断P-DPN还要排除神经病变的其他所有病因包括慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、维生素B12缺乏症、甲状腺功能低下、尿毒症等。

目前国内外对P-DPN的诊断标准与判定方法尚无统一的标准，不同检测方法得出的结果差异也较大。如按患者主诉诊断率为25%，通过简单的音叉振动感觉试验检查可达50%，再通过更为复杂的周围感觉神经与自主神经功能检查P-DPN患病率可高达90%[13]。因此，临床上P-DPN的诊断应根据患者的实际情况，诊断方法联合应用，以提高检出率和准确率。但SWME方法目前依然是初级诊所筛查的首要手段。

其他诊断方法还包括神经活检、体神经暴露检查、皮肤活检、磁共振成像、CT等。

3 P-DPN的药物治疗

目前，控制并保持血糖接近正常值为治疗P-DPN的首要措施，但是很多糖尿病患者很难做到长期良好的血糖控制。通用的P-DPN治疗方案是用药物缓解疼痛。

三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和α-2-δ受体激动剂为一线治疗药物。其中度洛西汀是5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗的首选药物，普瑞巴林是α-2-δ受体激动剂首选药物。如果疼痛控制不佳，这些一线药物可以联合使用[14]。如果疼痛仍然控制不佳，可以加入阿片类药物如曲马多和羟考酮联合治疗。这些方案可能是有效的，但也导致了许多不良反应，三环类抗抑郁药不良反应是嗜睡且起效慢，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂对心脏病患者慎用，普瑞巴林要选择合适的剂量[15]，阿片类药物剂量递增可能导致便秘、出汗异常和性腺功能减退导致抵抗力降低[16]，这些不良反应在临床应用时都应考虑。

在我国，中医药治疗DPN的研究也颇为广泛，早在《兰室秘藏·李杲》中就提到“上下齿皆麻，舌根强硬，肿疼，四肢痿弱，前阴如冰”，《普济方》和《证治要诀》也有提到该病的临床表现。DPN病因复杂，临床表现多样。符合中医药作用多靶向、多途径的特点，其治疗手段也是多样的，如汤剂、针灸、外洗、敷贴、按摩等。

中药复方治疗DPN文献较多，多为医院制剂或传统处方，如补阳还五汤[17]等，临床观察显示治疗组均有显著的疼痛表症改变。单方药物如川芎嗪注射液[18]等临床结果也显示治疗组明显优于对照组。中医药治疗P-DPN虽有其多靶点的优势，但是由于样本量少，疗效判定标准不一，没有大样本的规范化研究，药物剂量不同等导致临床可信度不高，目前很难作为循证医学的证据。

上述的药物治疗方案仅能缓解患者生物学疼痛的症状，不会改变P-DPN的自然病程，自由基介导的氧化应激导致神经内膜缺氧，随后的神经功能障碍使神经血管损伤是DPN的可能发病机制[19]。目前多项研究数据支持α-硫辛酸是针对P-DPN病因进行治疗的药物[14]。α-硫辛酸是天然的抗氧化剂，有强大的抗氧化作用和细胞保护作用，能缓解P-DPN的症状，迅速修复受损神经，改善神经功能。临床上P-DPN患者静脉注射600mg/d的α-硫辛酸，治疗3周后患者神经病理性疼痛降低效果明显[20]。但是没有文献报道使用α-硫辛酸的长期影响，其可能会改变胰岛素敏感性或增效糖尿病药物而引起低血糖。因此，α-硫辛酸仍然是一个三线药物，可在患者的病情已经无法治疗或无法使用其他药物的情况下使用[14]。

4 P-DPN的物理治疗

4.1 针灸治疗：久病入络在慢性病和疑难杂病的防治中有很高的实用价值。针灸治疗P-DPN是在久病入络的理论下辨证论治、标本兼治，以达到良好的疗效。有报道[21]，针灸的总有效率为87.5%，安慰剂的总有效率为63.6%，治疗组明显优于对照组。针灸治疗有针刺、艾灸、电针、水针、针灸并用、针罐并用、针药并用、电针水针并用等，临床操作方便，无不良良反应。此外，针灸治疗可针对P-DPN的致病因素，在多层次、多靶点上发挥作用。然而P-DPN的病因及发病机制目前尚未明确，中医对P-DPN的辨证治疗也不规范，且没有统一的临床诊断标准和疗效评价体系，所以很难客观评价治疗效果。

4.2 经皮电神经刺激治疗(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)：TENS是通过皮肤表面的电极刺激周围神经以扩张末梢神经的营养血管，改善微循环，促进血液和淋巴回流，并且可使正常肌组织动脉血流增加86%[22]，可有效改善神经营养，促进神经髓鞘及轴突的修复与再生，从而促进周围神经的恢复。根据痛觉闸门理论，TENS可产生即时镇痛的作用，也可通过激活组织疼痛抑制系统，增加内源性5-羟色胺、阿片肽等镇痛物质的释放，发挥镇痛作用。Hamza等[23]将成人2型糖尿病患者50例(P-DPN下肢6个月以上)随机分为治疗组和对照组，治疗后治疗组疼痛直观模拟评分(visual analogue scale，VAS)减少，运动VAS、睡眠VAS增加(P<0.05)，对照组VAS、运动和睡眠VAS变化差异无统计学意义；治疗组和对照组每日口服非阿片类镇痛药的需求量分别下降49%和14%；治疗组病情改善优于对照组,治疗组患者神经疼痛症状均显著好转。说明TENS是一种治疗P-DPN的有效手段。但至今还没有大型的多中心随机对照试验来评估TENS治疗P-DPN相关疼痛的长远效果[2]。

4.3 运动治疗:体育运动和健康饮食有利于糖尿病患者的血糖控制,并减少其并发症的发生，有氧运动、阻力训练或二者结合的运动训练可降低糖化血红蛋白的水平，改善机体功能，良好控制体质量。运动对2型糖尿病患者的效果文献报道很多，但对1型糖尿病的效果并不明晰，体力活动减少胰岛素的需要量，但可能会影响1型患者的血糖控制[24-25]。

体育运动虽然对于糖尿病患者病情控制有良好的效果，但对P-DPN的治疗效果的临床试验很少。运动对P-DPN的影响主要限于动物实验的报告成果，经常锻炼可以减缓P-DPN的发展进程，通过对比糖尿病大鼠运动后热休克蛋白72含量的变化，得出渐进运动训练显著降低糖尿病相关的神经性疼痛，包括热痛觉过敏和机械性痛觉过敏。该保护作用与热休克蛋白72的增加有关[26]。

长期运动也可以改善2型糖尿病大鼠骨骼肌对胰岛素的敏感性,通过增加磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导途径激酶的活性,并增加信号通路中关键蛋白基因表达,促进葡萄糖摄取,调节血糖浓度[27]，来预防P-DPN的发生。

5 结 论

P-DPN使糖尿病患者的生活质量严重下降，但目前尚未明确其病因和机制，任何糖尿病神经病变均无特异性疗法，临床多是在糖尿病教育、合理饮食及运动基础上加以药物治疗。TENS以及抗氧化剂α-硫辛酸对P-DPN有良好的治疗效果，但是寻找新的治疗手段和治疗药物仍会延续下去。目前严格控制血糖也许是预防P-DPN最重要的措施，通过控制血糖，可以预防和逆转周围神经的代谢异常，甚至病理改变。此外，控制高血脂、高血压、服用阿司匹林、停止吸烟、适量饮酒也是预防P-DPN的重要措施之一。

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(本文编辑：赵丽洁)

2013-12-29；

2014-02-19

河北省科学技术研究与发展计划项目(122777127)

李艳君(1975-)，女，河北保定人，河北省胸科医院主治医师，医学学士，从事内科疾病诊治研究。

R587.25

A

1007-3205(2014)08-0986-04