孕酮神经保护作用研究进展

雷贤明综述，曹云涛审校

(遵义医学院附属医院新生儿科，贵州遵义 563003)

孕酮神经保护作用研究进展

雷贤明综述，曹云涛审校

(遵义医学院附属医院新生儿科，贵州遵义 563003)

孕酮作为与受损神经修复有关的神经保护作用越来越受到重视。最近研究表明，孕酮可通过减轻脑损伤后脑水肿、减轻脂质过氧化反应和减轻炎症反应以及抗自由基产生、稳定细胞膜、保护血脑屏障、调节一氧化氮生成、抗神经兴奋毒性等发挥神经营养及保护作用。

神经保护剂；孕酮；脑损伤

近年来研究显示，孕酮及其还原产物在多种动物及人体的垂体中均能合成[1]。在模型动物中注射孕酮发现，孕酮可阻止海马神经元数量减少，大脑的认知和运动能力得到提高。孕酮能减轻脑水肿、减轻缺氧缺血性脑损伤等促进神经功能的恢复以及减少脑损伤后炎症反应、减少神经元死亡、抑制凋亡[2]等方面发挥重要作用，能营养和保护神经细胞作用，促进神经细胞功能恢复，是一种有潜在研究价值的神经营养药。现就孕酮对神经系统的保护作用和可能的作用机制进行综述。

1 孕酮的结构及生理功能

1.1 孕酮结构及受体分布孕酮是一种含有21碳原子的神经活性甾体，亦是一种内分泌激素，在生殖系统中由卵巢颗粒细胞和胎盘分泌；其受体分布于子宫内膜上皮细胞、基质细胞和肌层平滑肌细胞的细胞核内[3]。在神经系统的合成部位是星型胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞，其受体广泛分布于大脑海马、大脑皮质、小脑、下丘脑、嗅球、纹状体等部位[4]。

1.2 孕酮主要生理功能主要是维持妊娠，抑制子宫收缩；与雌激素作用下，促进乳腺的发育，为产乳作准备；大剂量时通过下丘脑的负反馈调节，抑制垂体促性腺激素的释放，产生抑制排卵作用。

1.3 对促进脑发育在中枢神经系统中产生髓鞘的少突胶质细胞中，孕酮可通过增加髓鞘脂碱基蛋白（MBP）的表达，亦增加少突胶质细胞前体细胞增殖和分化为成熟的少突胶质细胞[5]，促进神经细胞发育和分化。

1.4 孕酮的其他生理作用竞争性对抗醛固酮，促使水、钠离子及氯离子排泄并利尿。

2 孕酮的神经保护作用

2.1 孕酮对脑损伤的神经保护作用脑损伤后神经细胞发生不同程度损伤，且造成不可逆性损伤，对患者神经系统造成严重影响。因而研究其神经营养药对改善脑损伤患者预后非常重要，而神经营养药-孕酮可能通过血脑屏障、减少脑水肿面积、减轻脂质过氧化物损伤、促进脑源性神经营养因子[6]表达对抗谷氨酸毒性；对脑外伤后给予孕酮，可明显对脑损伤起到保护作用[7]。孕酮的神经保护作用目前研究较多，且国外已有孕酮治疗脑损伤的临床报告，经孕酮治疗后脑损伤患者神经功能恢复明显改善，是一种有潜在价值的神经保护剂，但目前对该药的作用机制仍不确切，需进一步探讨。

2.2 孕酮减轻脑水肿各种原因导致脑损伤发生后，脑细胞出现水肿，其水肿逐渐向邻近脑组织扩展，严重时造成弥漫性脑水肿，出现脑功能障碍或脑疝，严重威胁患者生命安全或生活质量。脑损伤后血管内皮细胞损伤，血管通透性增高及血脑屏障遭到破坏，水分和血浆渗到周围脑组织引起血管源性脑水肿，加重脑水肿。临床上应用脱水剂减轻脑水肿，而近期的研究认为孕酮亦可通过神经元和神经胶质细胞膜上的神经递质受体调节神经系统的结构和功能，减轻脑水肿[8]。孕酮可抑制Na+-K+-ATP酶活性，阻止Na+进入脑细胞和脑组织[9]，脑水肿减轻。脑损伤后，大量细胞因子(如：IL-1β和TNF-α)的释放引起炎症反应亦是加重脑水肿的另一重要因素，而孕酮能使这些细胞因子的释放受到抑制，从而减轻脑水肿。动物实验研究表明，脑水肿主要发生在缺血再灌注后3 h[10]，通过腹腔注射孕酮发现，损伤灶周围水通道蛋白-4 (AOP-4)的表达量降低，损伤部位的血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿减轻。李新娟等[11]通过HIBD动物模型研究发现，给予外源性孕酮后HIBD新生大鼠血脑屏障通透性及脑含水量明显低于HI组，且给予外源性孕酮可减轻脑皮质AQP4的表达，说明孕酮可通过下调HIBD新生大鼠脑皮质AQP4的表达而减轻血脑屏障的损伤，缓解脑水肿。由于缺氧缺血、感染等各种刺激导致血脑屏障结构和功能遭到破坏，血浆和坏死组织渗入脑组织，脑水肿加重，孕酮可抑制肿瘤坏死因子-α和白介素(IL)-6等细胞因子释放，减轻炎症反应，保护血脑屏障功能和功能的完整性，从而减轻脑水肿[12]。

3 孕酮对脑损伤的神经保护作用可能机制

3.1 孕酮对脑损伤的神经保护作用可能机制近来研究发现孕酮在体内和体外均对脑损伤有较强的神经保护作用，生理水平的孕激素在体内和体外均有神经保护作用，孕酮在妊娠期血中水平增加10～15倍，但在脑损伤后其血中水平迅速增加，提示孕酮不仅与妊娠有关，还与受损神经修复有关[13]；孕酮的神经保护作用可能以抑制电压门控性钙离子通道、减轻兴奋性细胞毒作用而起到神经保护功能[14]。其代谢产物四氢孕酮可通过稳定氨基丁酸A型受体，减轻对缺血和兴奋性细胞毒对薄肯野细胞损伤，减轻脑缺血性损伤[15]；一般认为，孕酮的神经保护作用主要是作用于细胞膜受体的非基因效应，使神经递质受体及离子通道受到调节，改变神经元的生物活性[2]。孕酮还可通过刺激增值和成熟的少突胶质细胞前体发展为有髓的少突胶质细胞，保护神经系统，减轻脑损伤。而且能提高神经组织微管相关蛋白(M icrotubule associated protein 2，MAP2)的含量，还可以促进脑源性神经生长因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达对抗神经兴奋毒性[6]，发挥营养和保护脑功能，促进受损神经细胞的修复。

3.2 孕酮抗神经兴奋毒性各种原因引起脑损伤后，体内对神经系统有毒性作用的兴奋性氨基酸(如谷氨酸等)逐渐增多且活性增强；使脑损伤进一步加重，而孕酮能对抗这种神经兴奋毒性作用。其可能的作用机理是通过抑制兴奋性氨基酸受体的活性，降低兴奋性氨基酸引起的毒性反应，降低N-甲基-D天冬氨酸盐受体过度兴奋所介导钙内流引起的神经细胞损伤[16]。经动物实验研究证实，孕酮抑制神经兴奋毒性作用依据剂量不同起到不同的作用[17]，小剂量3α，5α二氢孕酮能减少海马齿状回神经元的死亡数目，高剂量的3α，5α-四氢孕酮可通过稳定氨基丁酸A型受体，减轻缺血和神经兴奋毒性对薄肯野细胞损伤，减轻脑缺血性损伤[15]。

3.3 孕酮抑制神经元凋亡凋亡是由基因控制的细胞自主程序性死亡，与细胞的发育、正常生理活动的维持、衰老和疾病的发生关系紧密，细胞凋亡可通过Caspase-3依赖的途径来进行。孕酮抑制神经元凋亡可通过基因水平和分子水平发挥作用，从基因水平角度上，孕酮能抑制与起始凋亡有关的NF-κB表达；从分子水平角度上，孕酮能抑制促凋亡基因(如Caspase-3、Bax等)的表达，促进抗凋亡因子(如Bcl-2、Erk等)的表达，阻止神经元发生凋亡。孕酮还可作用于凋亡相关基因和线粒体，抑制受损脑细胞凋亡[18]；Djebaili等[19]对脑损伤动物模型注射孕酮发现，孕酮亦可通过减轻Caspase-3表达来抑制细胞凋亡。李晓娟等[20]对缺氧缺血性脑损伤动物模型研究发现：孕酮通过非基因效应和还原产物3α，5α-四氢孕酮来降低新生大鼠HI时皮层和海马神经元的凋亡率和NO水平，拮抗神经元凋亡，发挥对缺氧缺血性脑损伤的神经保护作用。

3.4 孕酮对脑损伤后炎症反应影响孕酮调节脑损伤后炎症反应的具体机制尚不明确，脑损伤后炎症反应的小胶质细胞活化对神经细胞既起到神经营养作用，释放炎症递质又可加重脑损伤，而孕酮可以抑制细胞因子(如：肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等)的释放，减轻炎症反应。He等[21]经动物实验研究发现，脑损伤后炎症反应性细胞因子-肿瘤坏死因子及白细胞介素-1的释放以脑损伤后3 h最多，而经外源性孕酮治疗后6 d这些细胞因子降至正常水平，说明孕酮能抑制脑损伤后的炎症反应。Crossman等[22]给脑损伤动物模型注射外源性孕酮后，巨噬细胞及小胶质细胞的活化增加，释放神经生长因子从而减轻脑损伤。

3.5 孕酮减轻脂质过氧化反应正常情况下，机体生成氧自由基的量少，同时又存在着清除和抑制自由基产生的系统，当产生和清除失去平衡，造成自由基生成增加，则通过生物膜中的多不饱和脂肪酸过氧化反应和通过脂质过氧化产物引起细胞损伤。机体内主要的抗氧化酶-超氧化物岐化酶(SOD)具有清除自由基的作用，SOD活性的高低反应机体抗氧化能力，脂质过氧化代谢产物丙二醛的含量可反映机体受自由基攻击的程度。王小引等[23]通过脑损伤动物模型腹腔注射孕酮发现：孕酮可以提高损伤脑组织的SOD活性，降低丙二醛的含量，对抗自由基起到保护神经的作用。Bayir等[24]对脑损伤患者伤后3 d时检测脑脊液中脂质过氧化物标记物F(2)-isoprostane含量时发现，女性高于男性，提示孕酮可能在脑损伤患者中起到抗氧化作用，保护神经细胞。孕酮还可显著降低脑损伤引起的一氧化氮合成酶（NOS）的活性，使体内NO的表达下降，避免脑损伤后自由基及NO对神经细胞继续损伤[25]，促进神经细胞修复。

3.6 孕酮临床应用前景脑损伤后神经细胞的修复是目前临床上治疗的一大难题，而孕酮通过对减轻脑水肿、抗神经细胞凋亡、抗自由基产生、抗氧化、抗神经兴奋毒性等神经保护作用，能减轻脑损伤。

目前在临床上已有应用孕酮治疗脑损伤的报道，肖国民等[26]对急性重型创伤性颅脑损伤患者入院后当天分常规治疗和孕酮治疗组，孕酮组在常规治疗基础上立即注射孕酮，发现注射孕酮组较常规治疗组血清孕酮明显升高，同时抑制急性重型颅脑损伤患者TNF-α和15-F2t-isoprostance(15-F2t-Ips)释放，脑损伤减轻，促进患者神经功能康复，改善患者预后。Shakeri等[27]新入院的76名脑损伤患者(格拉斯哥GCS评分＜8分)，分孕酮治疗组和常规治疗组，随访3个月发现使用孕酮组脑损伤患者其神经功能恢复较常规治疗组好，说明孕酮是治疗脑损伤有潜在价值的神经营养药物，进一步研究其保护机制以解决临床治疗脑损伤难题，不断改善脑损伤患者预后。

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R338

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1003—6350（2014）04—0544—03

2013-11-14)

雷贤明。E-mail：leixianming4806@163.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.04.0209