血清IGF-1和IGFBP3浓度和LH峰值水平对女童性早熟的诊断价值

闫红 李贵霞 李梅 郭映辉 张文超 刘丽君

近年来，儿童性早熟的发生率逐年增高，已成为常见的小儿内分泌系统疾病之一，且女孩明显多于男孩，可见性早熟现象愈来愈普遍，且具有性别倾向性。性早熟对患儿的危害明显，可能在他(她)们的人格上产生长期的不良影响，容易发生各种社会问题，因此，性早熟的早期诊断和治疗十分重要。本文旨在通过研究性早熟患儿血清胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGF-binding protein，IGFBP-3)和促黄体生成素(iuteinizing hormone，LH)峰值的水平变化，分析其对儿童性早熟的诊断及鉴别诊断价值，探讨特发性中枢性性早熟(idiopathic central precociouspuberty，ICPP)的发病机制，为临床诊治、观察病情和疗效提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年10月至2012年12我院就诊的性早熟女童69例，均符合中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在2007年对ICPP讨论并提出的诊断依据［1］，根据其标准划分纳入ICPP组26例，平均年龄(6.7±0.6)岁，单纯乳房发育(simple prema-ture thelache，SPT)组43例，平均年龄(6.9±0.5)岁。随机选择青春发育前健康女童30例为对照组，平均年龄(6.5±0.7)岁。均排除肿瘤、罕见综合征、先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟及其他内分泌疾病等。本研究已获医院医学伦理委员会批准，并签署家长知情同意书。

1.2 样本采集 患儿组和对照组均空腹，按2.5 g/kg肌内注射阿拉瑞林，分别于注射前及注射后30、60、90 min抽取静脉血3 ml，室温下放置10 min后离心分离血清，-80℃保存3个月内测定，避免反复冻融。

1.3 仪器与试剂TDZ5-WS离心机(长沙湘仪离心机仪器有限公司)，罗氏Elecsys 2010全自动电化学发光免疫分析仪，IMMULITE 1000全自动免疫分析仪(SIEMENS公司)，可调微量加样器。IGF-1、IGFBP-3试剂盒购自德国西门子公司，LH试剂盒购自德国罗氏诊断有限公司。

1.4 标本检测 在罗氏Elecsys 2010全自动电化学发光免疫分析仪上用电化学发光法检测ICPP组、SPT组、正常对照组血清LH水平即GnRH激发试验，从而得出LH峰值水平。在IMMULITE 1000全自动免疫分析仪上用化学发光法检测各组血清IGF-1、IGFBP3水平，严格按照说明书进行操作，室内质控在控。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组血清IGF-1水平变化比较ICPP组患儿血清IGF-1水平［(451±148)ng/ml］明显高于SPT组［(268±56)ng/ml］和对照组［(141±69)ng/ml］，差异有统计学意义(t=4.0，6.074，P＜0.05)。SPT组儿童血清IGF-1水平［(268±56)ng/ml］明显高于对照组［(141±69)ng/ml］，差异有统计学意义(t=4.758，P＜0.05)。见表1。

2.2 3组血清IGFBP3水平变化比较ICPP组患儿血清IGFBP3水平［(5.7±1.0)ng/ml］与SPT组［(5.3±0.5)ng/ml］比较，差异无统计学意义(t=1.407，P＞0.05)。ICPP组患儿血清IGFBP3水平［(5.7±1.0)ng/ml］明显高于对照组 ［(4.2±1.3)ng/ml］，差异有统计学意义(t=3.213，P＜0.05)。SPT组儿童血清IGFBP3水平［(5.3±0.5)ng/ml］明显高于对照组［(4.2±1.3)ng/ml］，差异有统计学意义(t=2.517，P＜0.05)。见表1。

2.3 性早熟患儿血清LH峰值水平变化比较ICPP组患儿血清LH峰值水平［(27.2±22.7)U/L］明显高于SPT组［(3.2±1.9)U/L］，两者比较差异有统计学意义(t=2.332，P＜0.05)。见表1。

表1 3组IGF-1、IGFBP和LH水平比较±s

表1 3组IGF-1、IGFBP和LH水平比较±s

注:与ICPP组比较，*P＜0.05;与SPT组比较，#P＜0.05

组别IGF-1(ng/ml)IGFBP3(ng/ml)LH(U/L)ICPP组(n=26)451±1485.7±1.027.2±22.7 SPT组(n=43)268±56*5.3±0.53.2±1.9*对照组(n=30)141±69*#4.2±1.3*#-

3 讨论

性早熟是指女孩在8岁前、男孩在9岁前或9.5岁前呈现第二性征的病变。近年来，本病的发病率明显增高，已成为最为常见的小儿内分泌系统疾病之一。儿童性早熟根据病因分为三类:(1)中枢性性早熟，亦称真性性早熟(CPP)，由于HPG轴功能过早启动，性发育的过程和正常青春期发育顺序一致，只是年龄提前。CPP又可根据病因分为中枢器质性CPP和ICPP。(2)外周性性早熟，亦称假性性早熟(PPP)，非受控于HPG轴功能所致的性早熟，有第二性征发育和性激素水平升高，但无性腺的发育。(3)单一性性早熟为单纯个别性征发育，无性腺发育［2］，SPT为最常见的单一性性早熟，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退。最新研究表明雌激素受体基因突变或者基因多态性可能是导致儿童性早熟的一个原因，有待进一步研究［3］。因性早熟不同类型患儿的临床转归及治疗明显不同，故早期正确的诊断极为重要。

IGF-1是一个由70个氨基酸组成的单链碱性蛋白，是促进长骨干骺端生长板成骨细胞及软骨细胞分裂、增殖的直接刺激因子，对下丘脑生长激素释放激素(GHRH)及腺垂体GH的合成有负反馈调节作用。IGF-1浓度在整个儿童期随着年龄的增大而上升，进入青春期后快速上升，到青春期后达到高峰，在整个成人期逐渐下降。因此，IGF-1是联系营养和生殖的纽带，是青春发育启动的重要信号之一。国外有研究显示，IGF可能对卵泡发生具有启动作用［4］，小鼠IGF-1基因被敲除后，其卵泡便停止发育，且不排卵，初情期也随之消失。另外，还有多项研究显示，中枢性性早熟女孩IGF-1水平明显升高［5］，且与病情严重程度显著相关。本研究结果显示，正常对照组儿童血清IGF-1水平为(141±69)ng/ml，SPT组儿童血清IGF-1水平为(268±56)ng/ml，较正常儿童有所升高，而ICPP患儿血清IGF-1水平(451±148)ng/ml与正常对照组比较显著增高，提示IGF-1能够为二者鉴别诊断提供指导意义。

循环中的IGF大部分与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)结合，其中IGFBP-3是人类血中含量最高、作用最强的结合蛋白。IGFBP-3与a亚单位共同组成三聚体，可延长IGF的半衰期，进而增强IGF的作用，并限制游离IGF水平，从而抑制细胞和组织的生长。IGFBP3血清中浓度依赖于GH与IGF，促进或抑制细胞的分化和机体的生长。本研究显示ICPP患儿血清IGFBP3水平为(5.7±1.0)ng/ml，与SPT组(5.3±0.5)ng/ml比较差异无统计学意义，但较正常对照组(4.2±1.3)ng/ml明显增高，提示IGFBP3可能参与儿童性早熟发病机制。

随着儿童青春发育的进展，GnRH呈脉冲式分泌，LH和FSH释放增加，青春期前以FSH增高为主，青春期则以LH增高为主。两者的比值逐渐过渡到LH/FSH＞1时，青春期中枢调控完全发动。同时，性腺对LH和FSH的敏感性也增加，呈现性激素水平升高。注射外源性GnRH后CPP患儿因HPG轴已启动，注射后LH、FSH均升高，并以LH升高为主;而PPP患儿因无HPG轴的启动，故LH、FSH不升高，或两者均略升高且以FSH升高为主［6］。据相关研究显示，对于性早熟患儿做单次性激素检查并不能很好的对其进行鉴别诊断，GnRH刺激试验才是CPP诊断的重要指标［7］。刺激实验中，LH峰值对临床诊断的意义尤为重要。本文采用电化学发光法分别检测ICPP组与SPT组血清LH水平，其中ICPP组LH峰值水平［(27.2±22.7)U/L］明显高于SPT组［(3.2±1.9)U/L］，两者比较差异有统计学意义(P＜0.05)，符合中枢性性早熟诊治指南标准。

综上所述，血清IGF-1、IGFBP-3和LH峰值的水平变化可能为儿童性早熟的临床诊治、病情观察和预后提供可靠依据。

1 杜敏联.中枢性(真性)性早熟诊治指南.中华儿科杂志，2007，45:426-427.

2 周敏，吴冬梅.儿童性早熟的相关研究.北京:中国医药导报，2011，8:141-142.

3 Lee HS，Park HK，Kim KH，et，al.Estrogen receptor α gene analysis in girls with central precocious puberty.J Pediatr Endocrinol Metab，2012，20:1-5.

4 Bachelot A，Monget P，Imbert-Bolloré P，et al.Growth hormone is required for ovarian follicular growth.Endocrinology，2002，143:4104-4112.

5 Cisternino M，Draghi M，Lauriola S，et al.The acid-labile subunit of human ternary insulin-like growth factor-binding protein complex in girls with central precocious puberty before and during gonadotropin-releasing hormone analog therapy.Clin Endocrinol Metab，2002，87:4629-4633.

6 马华梅，杜梅联，苏喆，等.GnRHa激发试验对性早熟的诊断价值探讨.中国实用儿科杂志，2002，17:290-293.

7 Supornsilchai V，Hiranrat P.Basal luteinizing hormone/follide stimulating hormone ratio in diagnosis of central precocious puberty.J Med Assoc Thai，2003，2:145-151.