成年人EB病毒相关T/NK细胞淋巴增殖病的诊断

张文丽 钟凤鸾 许 蕾 张红宇

北京大学深圳医院血液内科，广东 深圳 51036

成年人EB病毒相关T/NK细胞淋巴增殖病的诊断

张文丽 钟凤鸾 许 蕾 张红宇

北京大学深圳医院血液内科，广东 深圳 51036

EBV+T/NK-LPD在成年人发病少见，大部分病程呈暴发性，预后极差。疾病无特征性临床表现及病理组织学改变,不易诊断。本文就成年人EBV相关的T/NK细胞淋巴增殖病的诊断做探讨，讨论的问题包括EBV感染活动标志、细胞因子的表达和EBV克隆性扩增。

EB病毒；慢性活动性EBV感染；EB病毒相关的T/NK细胞淋巴增殖性疾病；EB病毒相关淋巴瘤；诊断

Epstein-Barr病毒(EBV)属于疱疹病毒γ亚科，EBV原发感染B细胞，在口咽部发生溶解，溶解后EBV-DNA以附加染色体寄存于宿主细胞核内建立潜伏感染，人通过唾液传播，感染后终生携带EBV[1]。正常人群中感染率在90%以上，大多表现为婴幼儿时期的无症状性感染，在青少年多为自限性的感染性的单核细胞增多症(IM)，极少数转为慢性活动性的持续EBV感染(CAEBV)，表现为慢性和反复发作的IM症状，并伴有全身多处淋巴组织增殖和浸润性改变。CAEBV不仅见于青少年发病，但也可在成年和老年人中发病，但成年发病极为罕见。由于CAEBV诱发的LPD其临床表现和预后与EBV相关淋巴瘤极为相似，已不再视为感染性疾病，2008年9月8～9日在美国国立卫生研究院(National Institute of Health，NIH)召开的关于非免疫缺陷性 EBV 相关淋巴细胞增殖病(EBV-associated lymphoproliferative disorders，EBV-LPD)讨论会上[2]，将其正式命名为EBV+淋巴组织增殖性疾病(EBV+LPD)，又根据病变中主要细胞组成分为EBV+B细胞LPD、EBV+T/NK细胞LPD。CAEBV诱导的B细胞LPD临床极为少见，临床报道主要见于西方国家，临床大多数病例报道为T/NK细胞LPD，已有病例主要来自日本、韩国和中国台湾省，国内报道的病例主要来自北京友谊医院，病理类型主要为EBV+T细胞LPD。在日本30例CAEBV研究中[3]，T细胞型16例，NK细胞型12例。在韩国 EBV+LPD研究中[4]，T和NK细胞LPD占EBV相关疾病的64%，47.5%的T/NK细胞淋巴瘤与EBV相关。成年人EBV+T/ NK-LPD大部分发病时已有多器官损害表现，无特征性病理改变和免疫表型,临床不易诊断。本文主要探讨成年人EBV+T/NK-LPD的诊断，讨论的问题包括EBV感染活动标志、细胞因子的表达和EBV克隆性扩增。

1 EBV+淋巴组织增殖性疾病分类和诊断标准

EBV+-LPD包括良性至恶性的一系列疾病。EBV+B细胞LPD分类：EBV+淋巴组织反应性增生(淋巴结)、慢性活动性EBV感染一B细胞型(CAEBV.B，也称慢性/持续性传染性单核细胞增生症)，多形性B细胞LPD(淋巴结)，多形性B细胞LPD(结外)，单形性B细胞LPD(EBV+大B细胞淋巴瘤一浆母细胞型)，老年性EBV+大B细胞淋巴瘤等疾病。EBV+T/NK细胞LPD分类：儿童EBV+T/NK一细胞LPD(慢性活动性EBV感染-T/NK细胞型，CAEBV·T/NK)，系统性EBV+T细胞LPD(多、寡、单克隆)，皮肤T细胞和NK细胞变异型，种痘水疱病样T或NK细胞LPD(增生一肿瘤)，蚊叮超敏反应(增生一肿瘤)等疾病。EBV+LPD的诊断标准包括严重疾病病程(如高烧、肝脾肿大等)超过3或6个月，血清EBV抗体滴度增高抗CVA-IgG＞5120；抗EA-IgG≥640，或抗EBNA＜2，和(或)EBV-DNA负荷(拷贝数)升高,有主要器官受累及的组织学证据，如间质性肺炎、骨髓造血细胞减少、色素膜炎、淋巴结炎、持续性肝炎或脾大，受感染组织中EBV+T/NK细胞数量增多(EBER+/LMPl+)。

2 EBV+T/NK细胞LPD和EBV感染活动标志

EBV+LPD在疾病过程中可进展为EBV相关的淋巴瘤，LPD在疾病进程过程中，病理形态和细胞增殖均呈克隆性演变的过程，被视为一组具有同源性，即有交叉重叠特征但又有异质性淋巴组织增殖性疾病。2008年Ohshima等基于病理和分子方面的资料提出了EBV+T/NK细胞LPD的分级：(1)A1，多形性淋巴组织增殖，EBV感染的细胞呈多克隆性增殖，无单克隆性增殖；(2)A2，多形性淋巴组织增殖，EBV感染的细胞呈单克隆性增殖；(3)A3，单形性淋巴组织增殖(T细胞或NK细胞淋巴瘤/白血病)，EBV感染的细胞呈单克隆性增殖；(4)B，单形性淋巴组织增殖(T细胞淋巴瘤)，EBV感染的细胞呈单克隆性增殖，具暴发性侵袭性临床过程[5]。从上述的分类中可以看出，增生的淋巴组织细胞形态可以是接近正常。也可以是轻度异形，还可以呈明显的肿瘤特征。从细胞克隆性检测结果来看，有的病变是多克隆，有的是寡克隆，还有的是单克隆，因而没有明确的病理诊断标志。以上病理分类临床意义尚未明确[2]。周小鸽等[6]报道的20例患者中，表现为发热(90.0%)、肝脾肿大(90.0%)、淋巴结肿大(85.0%)，淋巴结、肝、脾、肠黏膜、扁桃体和骨髓病理形态主要为反应性增生，但全部患者血清EBV-DNA拷贝增多以及组织内有EBER阳性的淋巴细胞浸润。Kimura H等[7]报道的82例患者中，表现为发热(92.7%)、肝脏肿大(79.3%)、脾脏肿大(73.2%)、肝功能异常(67.1%)、血小板减少症(45.1%)和贫血(43.9%)，同时也是全部患者血清EBV-DNA拷贝增多以及组织内有EBER阳性的淋巴细胞浸润。故EBV+LPD临床诊断不能完全依赖病理组织诊断，应结合临床特征、病毒血清学、EBER原位杂交及排除性诊断。血清EBV-DNA和病理组织EBER的检测作为EBV感染活动标志，对EBV+T/NKLPD有重要诊断意义。

3 EBV+T/NK细胞LPD和细胞因子

细胞因子风暴是指机体感染微生物后或自身免疫性疾病中，过度免疫应答，引起体液中多种细胞因子迅速大量产生的现象。细胞因子风暴是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。Kimura等[8]报道了39例T-CAEBV和NK-CAEBV患者，发现血清中IL-1β、IL-10和IFN-γ均高浓度表达。其中19例CAEBV患者外周血单个核细胞中细胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-10、IL-12p35、IL-13、IL-15、TNF-α和IFN-γ的转录水平升高。该研究说明CAEBV患者的临床症状与多种细胞因子的分泌水平和转录水平升高密切相关。Gotoh等[9]分析了13例HSCT后的T和NK细胞型CAEBV患者，其中有 7例患者在移植后1～16个月内死亡，生存组和死亡组患者血清中IFN-γ、IL-6和IL-10水平均增高。Arai等[10]分析了1例T/NK-CAEBV患者的细胞因子分泌情况，该患者用免疫化学治疗(泼尼龙、环孢菌素A和VP16)后行血浆置换，发现治疗前患者体内IL-6、TNF-α和IFN-γ血浆水平明显升高，血浆置换后细胞因子水平大幅度降低，同时该患者4个月后复发后检测以上细胞因子水平再次极度升高。以上研究提示细胞因子在EBV+T/NK-LPD疾病进展过程中起重要作用，可以作为疾病活动的标志，对评估疾病活动程度有意义。这一结果同时也提示它们可以作为治疗EBV+T/ NK-LPD患者的靶点。

4 EBV克隆性扩增

检测增殖淋巴细胞内EBV克隆性扩增是诊断、分类和判断预后的重要指标之一[11]。Ohga等[12]发现，判定单克隆性可通过染色体异常、TCR/Ig基因重排和EBV末端重复序列等方法。但至今未检测出一致性或重现性的染色体异常。Kikuta等[13]和Barrionuevo等[14]发现大部分病例有克隆性的TCR基因重排，部分起源于NK细胞的病例不显示TCR基因重排。韩国Park等[15]报道的5例老年人的EBV+T细胞淋巴瘤，均有TCR-r基因的克隆性重排。国内周小鸽等[6]报道6例儿童T细胞淋巴组织增殖性疾病中，仅l例无TCR基因克隆性重排。感染细胞内EBV末端重复序列的单一拷贝扩增意味着潜在感染细胞克隆性扩增，目前在日本九州大学儿童研究院有类似的分子鉴定方法，但尚未应用临床，而国内尚无研究报道。EBV末端重复序列的测定有可能是直接的判断疾病克隆性转化的分子标记。

萧飞羽迟疑时听到了武成龙的传音：“只手拿云江湖风评颇佳，传言为人一言九鼎。属下斗胆进言：黑旗会人多势众，三少虽然技如天人也难免有被黑旗会人海淹没之虑，如果三少积极接纳与黑旗会仇深似海的江湖名士会如猛虎添翼。”

5 结 语

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成年人EBV+T/NK-LPD发病少见，大部分患者病程呈暴发性，部分可进展为EBV相关的淋巴瘤[16]，临床表现为多器官损害，无特征性病理组织学改变,不易诊断，患者预后极差。成年人EBV+T/NK-LPD临床诊断不能完全依赖病理组织及免疫表型诊断，应结合临床特征、血清EBV-DNA和病理组织EBER原位杂交、细胞因子、EBV克隆性扩增及排除性诊断。

淳安县地质灾害形成条件和影响因素分析（朱华平） .....................................................................................2-45

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更正说明

刊登于本刊2014年（第21卷）第2期（总第103期）第28页文章“文颅脑静脉性血管瘤MR影像诊断”，文章题目更改为“颅脑静脉性血管瘤MR影像诊断”。

特此更正

中国CT和MRI杂志社

临床论著

Original Research

Diagnosis of Adult Epstein–Barr Virus–associated T/NK-cell Lymphoproliferative Disease

Adult EBV associated T/NK-cell lymphoproliferative disease is a rare disease， the majority of patients with fulminant course and poor prognosis．Because of the lack of characteristics clinical manifestations and pathological histology change，it is not easy to diagnosis． The article discuss the diagnosis of adult EBV associated T/NK-cell lymphoproliferative disease，reviews the EBV infection sign，cytokine and EBV cloned amplification．

Epstein-Barr Virus； Chronic Active EBV Infection(CAEBV)； EBV Associated T/NK-cell Lymphoproliferative Disease； EBV Associated Lymphoma； Diagnosis

R551.3

A

10.3969/j.issn.1009-3257.2014.03.01

2014-05-25

张文丽，女，在职研究生，北京大学深圳医院主治医师，主要研究方向为EBV相关淋巴系统肿瘤

张红宇