伴有病态造血的慢性中性粒细胞白血病2例并文献复习

邢江涛，孙 洁，陶朝欣，朱 芸

(1.河北省石家庄市平安医院检验科，河北 石家庄 050021；2.河北医科大学第二医院外宾病房，河北 石家庄 050000；3.河北医科大学第二医院检验科；河北 石家庄 050000)

慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophilic leukrmia,CNL)是一种少见类型的慢性骨髓增殖性肿瘤，多以散在病例报道为主[1]。该病临床以持续成熟中性粒细胞升高为特征，一般无病态造血，极少数患者慢性中性粒细胞白血病伴病态造血(chronic neutrophilic leukrmia with dysplasia,CNL-D)，与经典的CNL表现不同的是除有CNL改变外，并伴有粒系、红系或巨核细胞病态造血。该病极为少见，我们对2例CNL-D形态学及其诊断进行分析，并综合文献进行复习，以提高血液学工作者对该病的认识。

1 临床资料

例1，男性，50岁，因面色苍白、乏力，就诊于当地医院，血常规中白细胞32.6×109/L，血红蛋白93g/L，血小板311×109/L。骨髓象检查，粒系增生占89.9%，可见三系病态造血。BCR/ABL融合基因阴性，JAK2617F基因阴性，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic，syndrome,MDS)相关基因位点(5、7、8、20染色体)检测未见异常。染色体：46，XY[4]。多次复查血常规白细胞均增高，血红蛋白降低，血小板正常，诊断为骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(myelodysplastic/myeloproliferative，MDS/MPN)。给予口服羟基脲控制白细胞数量，给予环孢素、速力菲、叶酸、维生素B12、促红细胞生成素等药物以及间断输血支持治疗，病情无好转，肝脾进行性肿大，转入河北省石家庄市平安医院。

查体：体温36.8℃，心率78次/min，呼吸20次/min，血压130/80mmHg，贫血貌，全身皮肤黏膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，结膜无充血，巩膜无黄染，咽充血，双肺呼吸音粗，可闻及支气管干鸣音，心音有力，心律整齐，腹部平坦，肝于右肋下6cm，脾于左肋下10cm。

完善各项实验室检查。血常规：白细胞47.3×109/L，红细胞1.32×1012/L，血红蛋白44g/L，血小板125×109/L，白细胞分类，中性粒细胞87%(杆状核粒细胞16%+分叶核粒细胞71%)。骨髓象检查：有核细胞增生明显活跃；粒系增生，占85.5%，以中晚期细胞为主，可见巨杆状及双核粒细胞，部分粒细胞颗粒增多；红系占9.5%，可见畸形核幼红细胞，成熟红细胞大小不一；全片共数巨核细胞27只，可见单圆核、双圆核、多圆核巨核细胞及小巨核细胞，血小板成堆可见。组织细胞化学染色：中性粒细胞碱性磷酸酶(neutrophilic alkaline phosphatase,NAP)351分。骨髓活检：①骨质可见，造血细胞灶性弥漫性分布，可见含铁血黄素沉着，部分区域可见纤维组织增生；②骨髓有核细胞增生极度活跃；③ 粒系各期均见，可见嗜酸粒细胞；④红系以中晚期细胞为主；⑤巨核细胞数量大致正常，可见小巨核细胞；⑥ 铁染色储铁阳性(++)；⑦ 网硬蛋白纤维阳性(++)。 融合基因：BCR-ABL P190、P 210阴性，Survivin基因阳性，SHP-1基因阳性，c-kit受体、WT1、JAK2617F基因均为阴性。肝肾功能指标：碱性磷酸酶升高191.8U/L，尿酸升高642.2μmol/L。血糖稍减低3.54mmol/L，总胆固醇减低1.97mmol/L，其他项目基本正常。乙型肝炎5项阴性。CT示：胸廓对称，胸壁软组织及所示骨质未见异常，左肺上叶后段片状稍高密度影，边界模糊，两肺纹理增粗；两腋下及纵膈内多发肿大淋巴结；左侧胸腔少量积液。腹部B超示：肝肋下约9.6cm，右叶最大斜径约17.4cm，肝内管道结构清晰，表面光滑，实质回声均匀，门静脉主干直径约1.4cm。脾平卧位探查脐下5.6cm，过腹中线约4.2cm，厚约8.9cm(正常值小于4.0cm)，实质回声不均匀，上极可见大小约7.5cm×4.3cm，脾门静脉直径约1.6cm。脾下方可见大小约2.6cm×2.2cm等脾回声。综合临床及实验室检查，该患者白细胞持续增高，白细胞分类以成熟粒细胞为主，骨髓象形态学粒、红、巨可见病态造血，肝脾肿大，碱性磷酸酶积分增高，诊断为CNL伴有三系病态造血。

例2，男性，42岁，患者于2011年2月因面色苍白、乏力，活动后心悸气短，就诊于当地医院。血常规示白细胞偏高，重度贫血，血小板正常(具体不详)。骨髓象检查示有核细胞增生明显活跃；粒红比例增高，11.1∶1，粒系增生，以中晚期及成熟粒细胞为主；红系幼红细胞减少；巨核细胞166只，血小板成堆可见。考虑不典型慢性粒细胞白血病(atypical chronic myeloid leukemia,aCML)、类白血病反应，未予明确诊断。转诊于青海某医院，血常规示：白细胞39.9×109/L，红细胞1.71×1012/L，血红蛋白56g/L，血小板215×109/L。白细胞分类：中性粒细胞83.6%。骨髓象检查示：有核细胞增生明显活跃；粒红比例增高14.61∶1，粒系增生，以成熟粒细胞为主；红系幼红细胞减少；全片未见巨核细胞，血小板成堆可见。NAP 185分。该患者多次复查血常规，人工分类中性粒细胞82%～94%，单核细胞1%～9%，诊断CNL。口服羟基脲(2.0～1.0g/d)，对症抗感染等治疗，白细胞下降，脾脏缩小。3月就诊于天津某医院，血常规示：白细胞13.45×109/L，红细胞1.84×1012/L，血红蛋白68g/L，血小板97×109/L。白细胞分类：中性粒细胞83.4%(仪器分类)；人工分类，中性粒细胞78%，单核细胞8%。骨髓象检查示：有核细胞增生明显活跃；粒红比例增高5.34∶1；全片巨核细胞267只。NAP 254分。诊断为慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)。2011年6月就诊于河北省石家庄市平安医院。

查体，体温36.6℃，心率80次/min，呼吸21次/min，血压110/60mmHg，贫血貌，全身皮肤黏膜无黄染，下肢散在出血点及瘀斑，双侧腋窝及腹股沟可触及数个0.5cm×0.5cm～1.0cm×1.0cm大小肿大淋巴结，质中，活动可，左侧腋下触痛阳性，余浅表淋巴结未触及，巩膜无黄染，咽充血，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音,心音有力，心律整齐，肝肋下未触及，脾于左肋下7cm，质硬，无触痛。

完善各项实验室检查。血常规：白细胞14.4×109/L，红细胞1.70×1012/L，血红蛋白59g/L，血小板69×109/L。白细胞分类：中性粒细胞84%(杆状核粒细胞23%+分叶核粒细胞61%)。骨髓象检查示：有核细胞增生极度活跃；粒红比值增高，12.92∶1，粒系增生，以中晚期粒细胞为主；红系幼红细胞少见，成熟红细胞大小不一；全片共数巨核细胞39只，多圆核巨核细胞多见，血小板散在可见。组织细胞化学染色：NAP 144分。骨髓活检：①骨质可见，造血细胞散在分布，未见含铁血黄素沉着，可见纤维组织明显增生；②骨髓有核细胞增生极度活跃，粒红比值增高；③未检出特异性前体细胞异常定位，未见幼稚细胞簇；④粒系各期细胞均增生活跃，可见原早期细胞，嗜酸性粒细胞易见；⑤红系散在分布；⑥巨核细胞数量大致正常，可见小巨核细胞；⑦铁染色储铁阴性；⑧网硬蛋白纤维阳性(+++)。融合基因：BCR-ABL P190、P210阴性、 JAK2617F基因均为阴性。染色体：46，XY[20]。肿瘤标志物：糖链抗原、神经原特异性烯醇化酶、癌胚抗原、糖链抗原、甲胎蛋白、游离前列腺特异性抗原、癌抗原、生长激素、癌抗原均正常。乙型肝炎5项阴性，尿酸升高489μmol/L，维生素B12水平明显升高，叶酸400μg/L偏低。其他项目结果正常。CT示：胸廓对称，两腋下淋巴结肿大，胸壁软组织及所示骨质未见异常，两肺组织清晰，纹理规则，未见明显异常密度，气管支气管通畅，纵隔内未见明显肿大淋巴结，左侧胸腔心包可见少量积液，心脏不大，心包无增厚。腹部B超示：肝脏右叶最大斜径正常，肝内管道结构清晰，表面光滑，实质回声均匀，门静脉主干直径约1.2cm。脾平卧位探查肋下7.8cm，厚约6.7cm(正常值小于4.0cm)，实质回声均匀，脾门静脉直径约0.9cm。综合临床及实验室检查，诊断为CNL伴巨核细胞病态造血。

2 讨 论

CNL和慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous,CML)同属骨髓增殖性肿瘤，是一种少见类型的慢性白血病，其病程缓慢，白细胞数及中性成熟粒细胞长期处于高水平[2-4]，无病态造血现象。李彦会等[5]收集了河北医科大学第二医院20年间28例CNL，王彩霞[2]复习了2001—2011年间国内55例有关CNL病例报道，尚未提起CNL有病态造血现象。我们遇到2例CNL患者，符合CNL的诊断，且伴有病态造血。Zoumbos等[6]早在1989年报道了4例伴有病态造血CNL，最初称其为MDS变异型，后建议使用CNL-D比较合适，并追踪随访，病态造血现象加重，其中2例转为急性髓系白血病。随着WHO 2008年[7]对诊断标准的修改，归入CNL变异型更符合临床的实际情况。WHO将既有血细胞增多，同时又有病态造血疾病归入MDS/MPN中，CNL-D因单核细胞不增多，不能归入CMML、幼年型粒-单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML)。CNL-D是归入 aCML[8]或MDS/MPN不能分类(myelodysplastic/myeloproliferative disease,unclassifiable，MDS/MPN-U)，还是归入骨髓增殖性肿瘤CNL变异型，笔者认为CNL-D具有典型CNL临床表现及形态学特点，即血细胞增多，血涂片中成熟粒细胞>80%，只是骨髓中血细胞伴有病态造血，归入CNL变异型更为合适。

骨髓增殖性肿瘤患者可伴有血液学改变[9]，有的作者观察CNL常伴有类脂质细胞增多的现象[10-11]。血液学的改变可累及临床多种疾病，本组2例患者通过实验室、CT、腹部B超等多项检查均可排除非血液系统疾病，综合临床表现、实验室检查，外周血及骨髓形态学的改变诊断为CNL-D。CNL归属骨髓增殖性肿瘤，患者NAP积分增高，有高尿酸血症，维生素B12水平升高等特点。由于该病比较少见，伴有病态造血的CNL-D更为少见，有时可被误诊为其他疾病[12]，如类白血病反应、慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征。李学雷[4]对4例CNL与17例类白血病进行回顾性分析，发现2种疾病相同点为白细胞增高，以成熟粒细胞为主，NAP积分增高，是造成误诊的主要原因。可以通过两者之间不同点对其进行鉴别诊断，CNL发病年龄较大，以老年人为主，多有脏器肿大，以脾大多见。类白血病反应可发生在任何年龄组，有明显诱发病因，抗生素治疗有效。本组例2曾转诊于多家医院，结果均不一致，有的医院考虑aCML、类白血病反应，有的医院诊断为CNL，有的医院则诊断为CMML。该患者为口服羟基脲治疗后骨髓象，病情相对好转；人工分类中性粒细胞<80%，仅此一次，在随后的复查中均>80%，由于骨髓增殖性肿瘤、MDS/MPN表现为白细胞增高，单核细胞绝对值很容易达到1×109/ L，该例患者单核细胞8%，均未达到WHO要求单核细胞百分数要达到10%标准，诊断CMML比较牵强。就诊河北省石家庄市平安医院后，根据血常规、骨髓象形态学，综合其他实验室检查诊断为CNL-D。目前，CNL-D病例极为少见，原因可能是本病发病率低，或从事有关方面的工作人员缺乏对伴有病态造血的CNL足够的认识，多将其归入CNL或骨髓增生异常综合征，而不能作为CNL的变异型加以关注。慢性骨髓增殖性肿瘤可向急性白血病转化，CNL患者伴有病态造血现象，与疾病的进展有无相关性，有待今后进一步积累病例，观察了解CNL-D的发病率及其预后。

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