参芪扶正注射液对重组人血管内皮抑素联合化疗所致心脏毒性保护作用的疗效研究

赵晓晖 刘永欣 张隆 刘会娟 丛海娟 刘斌

肿瘤的血管与正常血管有着明显不同，通常扭曲、变形、无序，血管壁结构异常［1，2］，上述血管特征可随着肿瘤的生长和治疗而发生变化。重组人血管内皮生长抑素是迄今发现作用最强、试验效果最好的血管生成抑制剂之一，可以减少异常血管，使血管组织正常化，减轻肿瘤缺氧从而改善抗肿瘤治疗的疗效［1，2］。恩度(endostar)作为国产剂型，在临床治疗中已证明有肯定的抗肿瘤作用，但在Ⅰ～Ⅲ期临床试验中发现其存在一定心脏毒性［3］。本研究收集了河北省人民医院肿瘤科2011年9月至2013年6月临床确诊的23例恶性肿瘤患者病例，观察参芪扶正注射液能否减轻恩度的心脏毒性，旨在寻找减轻其心肌损害的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有23例病例均经病理组织学检查证实，随机分成2组。治疗组12例，男7例，女5例;年龄37～72岁，平均年龄(51.4±1.2)岁;其中非小细胞肺癌10例，乳腺癌2例;Karnofsky评分0～1分。对照组11例，男6例，女5例;年龄41～69岁，平均年龄(50.8±2.0)岁;其中非小细胞肺癌8例，乳腺癌3例;Karnofsky评分0～1分。所有患者预期生存期均≥6个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择 通过既往病史、查体、辅助检查(心脏彩超、心电图、基础心肌酶)排除心脏疾患，其中非小细胞肺癌使用化疗方案均为一线方案，乳腺癌患者均为复发转移性乳腺癌，应用二线化疗方案;既往治疗中6个月内均未使用过蒽环类等心脏毒性较大的化疗药物、或(和)曲妥珠单抗贺赛汀或(和)胸部放疗。

1.3 试验方法

1.3.1 对照组:选用 NP方案化疗——长春瑞滨(生产厂家:吉林省一心制药有限公司，国药准字H20050544剂型:粉针 规格:10 mg)25～30 mg/m2，第1、8 d;顺铂(生产厂家:齐鲁制药有限公司，国药准字H37021362剂型:粉针规格:10 mg)75 mg/m2，分3～4 d避光静脉滴注，3周为1个周期;同时应用重组人血管内皮抑素(恩度，山东烟台先声麦得律生物工程有限公司，国药准字S20050088)，剂量为15 mg/次，加入0.9%氯化钠注射液 500 ml中缓慢静脉滴注(＞3 h)，连续给药14 d，间隔7 d后重复使用，3周为1个周期。

1.3.2 治疗组:在对照组基础上加用参芪扶正注射液(生产厂家:丽珠集团利民制药，国药准字 Z19990065主要成份 党参、黄芪，250 ml/瓶)1.2 g，自化疗当天开始输注，1次/d，连用2周停1周。

1.4 观察项目 用药期间每天记录患者心电图，分别于第1、第2周期恩度开始前，第1、第2周期恩度用药后，检测患者血清中心肌标志物肌酸激酶同工酶(CKMB)、肌钙蛋白T(cTnT)的浓度。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状 治疗组在使用恩度第2周期治疗后有1例患者出现心悸、胸闷等不适反应，通过低流量吸氧及口服扩冠药物后症状可缓解，至第3周期治疗后仍为此例患者出现相关反应。对照组首次用药后有1例患者出现类似症状，第2周期治疗结束后有3例患者出现不适反应，第3周期治疗后增至4例。

2.2 心电图变化比较 2组患者在治疗期间均出现心电图异常改变，治疗组的心电图异常发生率16.7%(2/12)低于对照组36.4%(4/11)，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 心电图变化情况 例

2.3 2组患者在治疗期间均出现心电图异常改变，治疗组的心电图异常发生率16.7%(2/12)明显低于对照组 36.4%(4/11)。

2.4 心肌酶变化比较2组化疗过程中CK-MB、cTnT比较 第1化疗周期后、第2化疗周期后，2组间CKMB、cTnT比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组低于对照组。见表2、3。

表2 2组化疗过程中CK-MB比较nU/L，±s

表2 2组化疗过程中CK-MB比较nU/L，±s

注:与对照组比较，*P ＜0.05

组别 第1周期化疗前第1周期化疗后第2周期化疗前第2周期化疗后治疗组 10.92 ±4.87 20.31 ±6.00* 17.92 ±6.12 21.54 ±6.25*对照组 11.91 ±4.14 26.42 ±8.18 22.58 ±6.68 28.33 ±7.01

表3 2组化疗过程中cTnT比较nU/L，±s

表3 2组化疗过程中cTnT比较nU/L，±s

注:与对照组比较，*P ＜0.05

组别 第1周期化疗前第1周期化疗后第2周期化疗前第2周期化疗后治疗组 0.045 ±0.029 0.062 ±0.030* 0.051 ±0.033 0.063 ±0.029*对照组 0.047 ±0.027 0.099 ±0.054 0.075 ±0.029 0.100 ±0.052

3 讨论

近些年来抗血管生成治疗业已成为恶性肿瘤治疗的一个崭新研究领域。重组人血管内皮抑素可以在多种分子水平影响肿瘤内皮细胞，降低多种前血管生成和侵袭性分子在肿瘤细胞中的表达，阻碍肿瘤细胞的迁移和侵袭，下调其VEGF生成量并且诱导肿瘤细胞凋亡［1，2］。随着血管靶向药物临床应用的逐渐增多，其心血管相关不良反应也逐步被发现并越来越受到重视［4］。如何用药物治疗患者的同时做好毒副反应的控制是临床用药中不可忽视的环节。恩度对多种肿瘤的治疗具有良好应用前景，其毒性主要表现为心脏毒性，在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中有2.1%的患者因心脏毒性而停药，影响了此药在临床的进一步使用。

参芪扶正注射液是从中草药党参和黄芪中提取的复方中成药制剂，其中的主要成分为之一黄芪可以提高心肌细胞的搏动功能，改善心肌的能量代谢，保护心肌超微结构，增强了心肌细胞的收缩和舒张功能，有明显的心肌细胞保护作用［5］。CK-MB和cTnT是目前临床上常用的心肌酶学标志物，能从一定程度上反映心肌损害程度。cTnT比CK-MB的相对分子质量小，更易从心肌细胞弥散出来，并具有高度的心肌特异性，在对心脏毒性的诊断、监测和预后上具有更高的价值。本试验通过对不同阶段cTnT的检测，有力地证明了参芪扶正注射液对重组人血管内皮抑素化疗所至心脏毒性的保护作用，对CK-MB的检测也从一定程度上说明了其的心肌保护作用。可能由于CK-MB的敏感性稍低，短期内两组统计学差异并不明显。总之，本试验表明参芪扶正注射液对重组人血管内皮抑素化疗所至心脏毒性确有一定的保护作用。

1 Eichhorn ME，Kleespies A，Angele MK，et al.Angiogenesis in cancer:molecular mechanisms，clinical Impact.Langenbecks Arch Surg，2007，392:371-379.

2 Hu K，Ge W.Tumor vascular network and micro-environment chara-cteristics.Chin J Microcirc(Chinese)，2010，20:44-46.

3 Xie K，Zhang M，Liang L，et al.Rh-endostatin injection combined with chemotherapy on the advanced malignancies.Chin Clin Oncol(Chinese)，2009，14:466-469.

4 陈剑琼.化学药物的心脏毒性及研究进展.安徽医科大学学报，2012，47:477-480.

5 Yunzeng Zou，Li Lin，Yong Ye，et al.Qiliqingxin inhibits the development of cardiac hypertrophy，remodeling，and dysfunction during 4 weeks of pressure overload in mice.Cardiovasc Pharmacol，2012，59:268-280.