丁苯酞联合依达拉奉预防一氧化碳中毒迟发性脑病的临床研究

杨会欣 赵灵敏

多年以来，一氧化碳中毒迟发性脑病(delayded encepha-lopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)是急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning，ACOP)所有并发症中最严重的一种，也是影响患者生存质量的重要因素，DEACMP发生率与年龄有关，年龄越小发病率越低，中老年多发，10岁以下的儿童发病率极低，一旦发生，目前尚未发现特效治疗方法，所以预防才是关键。为了观察丁苯酞联合依达拉奉在预防急性一氧化碳中毒迟发性脑病中的作用，我科在收治中重度ACOP患者的过程中，除了常规给予高压氧及对症支持治疗，同时为了增强脑组织对缺氧后复氧的耐受性，保护脑组织，还给予了丁苯酞联合依达拉奉治疗，有效地降低了DEACMP的发生，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2008年9月至2013年4月我院神经内科选择中重度急性一氧化碳中毒诊断明确的患者113例，其中男58例，女55例;年龄26～78岁，平均年龄(50.8±8.6)岁。有明确的一氧化碳接触史，伴有意识障碍(浅昏迷至深昏迷)，且检测血液碳氧血红蛋白浓度均支持诊断，并查头颅CT除外急性脑血管病，随机分为2组。治疗组58例，其中男30例，女

28例;年龄29～78岁，平均年龄(51±8)岁。对照组

55例，其中男28例，女27例;年龄26～77岁，平均年龄(50±9)岁。2组在年龄及性别比方面的差异无统计学意义(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组给予常规治疗，包括高压氧、防治脑水肿等支持治疗。治疗组在对照组治疗基础上加用丁苯酞和依达拉奉治疗。用法:丁苯酞胶囊0.2 g，4次/d，口服，连用8周，依达拉奉30 mg+0.9%氯化钠100 ml，2 次/d，静脉滴注，连用2 周。

1.3 诊断标准及判定方法

1.3.1 一氧化碳中毒迟发性脑病诊断标准［1］:ACOP患者意识障碍恢复后，经一段时间假愈期出现痴呆、精神症状、帕金森综合征、大脑局灶性功能障碍表现，CT、MRI显示脑室周围广泛性白质损害。

1.3.2 判定方法:患者接受治疗的第1周、2周、3周、4周、6周、8周判定，终点事件为DEACMP，同时我们又将2组发生DEACMP的患者于治疗第8周进行客观评价，选择美国国立卫生研究院卒中量表NIHSS评分［2］对其病情进行量化分析，并通过标准日常生活能力Bathel指数评分［3］评价其日常生活能力。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料以表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DEACMP发生率比较 对照组55例，出现迟发脑病18例，占32.73%。治疗组58例，出现迟发脑病7例，占12.07%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 评分比较 治疗组较对照组NIHSS评分降低，同时Barthel指数提高，且未发生肝肾损伤等不良反应。2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组DEACMP发生率及评分比较

3 讨论

3.1 DEACMP 发病机制

3.1.1 缺氧、微血栓学说:普遍认为脑白质弥漫性脱髓鞘改变和脑血管功能障碍是迟发性脑病的主要病理改变。ACOP时，一氧化碳与血红蛋白的亲和力是氧气与血红蛋白亲和力的200～250倍［4］，而其解离速度远远低于氧气，因此，一氧化碳进入血液后血液携氧能力降低，导致组织缺氧，进而引起细胞内水肿;另外，缺氧还会使其周围血管痉挛、血管内膜粗糙，内皮变形、坏死引起血小板聚集，形成微血栓，造成脑组织的坏死及脑水肿、神经细胞脱髓鞘，其中以大脑白质、基底节和苍白球受损最明显［5］。

3.1.2 自身免疫学说:目前大量资料提示自由基-免疫功能紊乱是导致DEACMP的主要因素。ACOP后，脑内羟自由基(·OH)生成增加，引起脂质过氧化，更多的自由基生成，从而使脑内髓鞘碱性蛋白得到修饰，激活免疫反应，引起髓鞘脱失，最终导致了吞噬细胞浸润、血小板聚集等一系列免疫反应的发生，造成脑组织的损伤［6］。

3.1.3 再灌注损伤和自由基学说:还有一些学者认为，在一氧化碳中毒病程中，自由基的产生始于一氧化碳中毒急性期，恢复供氧一段时间后自由基的连锁反应很快达高峰，反而产生更多的自由基，致使脑内过氧化作用进一步增强，脑组织的脂质成分受到破坏，从而造成脑部病变。证明自由基增加所引发的脂质过氧化作用参与了迟发脑病的发生［7］。

3.2 丁苯酞联合依达拉奉预防DEACMP的发生 丁苯酞的有效成分为消旋-3-正丁基苯酞(NBP)，它通过影响花生四烯酸(AA)的代谢，选择性抑制AA及其代谢产物多种途径［8］，从而减轻微血管痉挛，改善微循环，防止微小栓子形成，保护脑细胞。另一方面，丁苯酞可以促进大脑皮层细胞PGI2合成，同时抑制TXA2合成，使PGI2/TXA2下降，微血栓形成减少［9］。这种双重抑制微血栓形成的作用可有效降低脑缺血性病变的发生，减轻脱髓鞘病变的程度。丁苯酞还能通过改变脑细胞缺血时线粒体膜的流动性，显著改善脑缺血再灌注损伤所致的线粒体肿胀，从而改善线粒体功能和脑细胞能量代谢［10］，抑制T细胞致敏，防止脑细胞进一步凋亡和相关基因的表达，减轻自由基对神经纤维髓鞘的脱失，达到脑保护作用。丁苯酞还能抑制兴奋性氨基酸受体门控通道的开放，使一氧化氮释放增加，从而调节NO-NOS-cGMP系统的活性，显著增加脑血流量［11］，挽救缺血半暗带中有记忆功能的神经细胞，有望改善甚至逆转脑缺血引起的记忆功能障碍。

依达拉奉作为效果肯定的自由基清除剂［12］，通过清除自由基、减轻氧化应激反应、减轻脑水肿、缩小脑缺血范围、抑制细胞凋亡、抑制脂质过氧化等多种途径，有效减轻脑缺氧后复氧引起的弥漫性脑水肿，减少脑组织损伤［13］;依达拉奉还能通过抑制自由基对生物膜不饱和脂肪酸的氧化，维护神经细胞的结构及功能，减轻组织损伤，同时，羟自由基的减少还能直接抑制次黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤氧化酶的活性，减少了炎性介质的释放，有效减轻了细胞水肿及免疫损伤，达到神经保护作用［14］。

综上所述，我认为丁苯酞可以通过改善微循环及能量代谢、保护线粒体、减轻炎性反应等多种途径，起到保护神经元、修复神经功能的作用，而依达拉奉的主要作用是有效清除线粒体受损后所产生的大量自由基，减轻脑缺血以及由脑缺血引起的脑细胞水肿和组织损伤，从而有效地保护神经细胞，两者联合应用对改善ACOP患者的症状有协同作用，可安全、有效预防DEACMP的发生，值得临床进一步扩大研究和推广。

1 王维治主编.神经病学.第6版.北京:人民卫生出版社，2006.1466.

2 杨立波，王艳玲，艾明华，等.依达拉奉联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效观察.中风与神经疾病杂志，2008，25:361-362.

3 Xiong L，Leung H，Chen XY，et al.Preliminary findings of the effects of artonomic dysfunction on functional outcome after acute ischemic stroke.Clin Neurol Neurosurg，2012，114:24-28.

4 Harper A，Croft-Baker J.Carbon monoxide poisoning:undetected by both patients and their doctors.Age Ageing，2004，33:105-109.

5 薛连壁，高春锦，庞宝森，等.高压氧对一氧化碳中毒大鼠血管内皮及其功能损伤的修复作用.中国临床康复，2004，8:1147-1149.

6 Thom SR，Bhopale VM，Han ST，et al.Intravascular neutron pbil activation due to care.Med，2006，174:1239-1248.

7 李正斌，王建刚.急性一氧化碳中毒迟发性脑病的预防研究.中国急救医学，2003，23:208-210.

8 Chong ZZ，Feng YP.Effects of dl-3-n-butyphthalide on a rachidonic acid release and phospholipase A2 mRNA erpression in cerebral cortex after middle cerebral artery occlusion in rats.Acta Pharm Sin，2000，35:561-565.

9 徐皓亮，冯亦璞.丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响.药学学报，1999，34:172-175.

10 熊杰，冯亦璞.丁基苯酞对局灶性脑缺血过程中线粒体损伤的保护作用.药学学报，2000，35:408-412.

11 阎超华，冯亦璞.丁苯酞对原代培养胎大鼠皮层神经细胞外液NO及胞浆内cGMP水平的影响.药学学报，1998，33:418-423.

12 王允明，王爱菊，陈海燕.依达拉奉对急性脑梗死的治疗效果.实用医学杂志，2006，22:2760.

13 古松钢，许建衡.依达拉奉对大鼠肠缺血再灌注损伤的保护作用.实用医学杂志，2006，22:1117-1119.

14 赵诚，王琪，孙新艳.依达拉奉联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病30例分析.中国实用神经疾病杂志，2008，11:23-25.