肝门部胆管癌的诊治研究进展＊

董祖海 综述，杨景红审校

（桂林医学院附属医院肝胆胰外科，广西桂林541001）

肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）是指起源于肝外左右胆管交汇处附近的胆管细胞癌。在胆管癌中，它比肝内胆管癌或远端胆管癌所占比例更大。手术仍是该疾病首选治疗方式。由于HC诊断及手术方式的发展，HC术后效果及生存率大有提高。本文就HC诊断及治疗的进展及相关的观点作一综述。

1.1 病理特征 HC的形态特征可分为硬化型（70%），结节型（20%），乳头型（＜5%）。乳头型是质软而脆的组织占据胆管腔，此类型预后较好，硬化性则为胆管壁向内或向周围环形增厚，结节型是突入胆管腔的致密肿块，常伴浸润。腺癌是HC最常见组织学亚型，其他少见的类型包括肠型透明细胞腺癌、黏液癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、小细胞癌未分化癌、乳头状癌、浸润性癌等。肿瘤长期梗阻胆管可导致肝实质缓慢萎缩，当门静脉累及时则会导致相应肝段迅速而剧烈的萎缩。淋巴转移及神经转移是HC常见的转移方式，有研究表明胆总管周围淋巴结最常累及，其次为门静脉周围淋巴结，肝动脉及胰十二指肠后淋巴结。神经转移独立于淋巴转移，肿瘤侵犯胆管壁全层后直接浸润神经，而不是经过血管和淋巴管途径［1］。

1.2 诊断 引起HC的危险因素包括：原发性硬化性胆管炎、胆道结石、麝猫后睾吸虫感染、胆总管囊肿、二氧化钍暴露、丙型肝炎病毒感染等。该疾病早期缺乏特异性症状，绝大多数患者因黄疸而来就诊。诊断HC的困难之一就是辨别出良性病变引起的肝门部狭窄。CT作为目前诊断HC的常用筛查方式，可以提供如肿瘤位置、大小、是否合并胆管扩张和血管侵犯，以及有无腹腔淋巴结转移及远隔器官转移等有利的诊断信息。磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）可显示胆管是否通畅，肿瘤扩张的程度，及血管周围淋巴结是否有累及，MRCP在评价浸润型胆管癌纵向生长程度有独特的价值。国外有研究表明正电子发生断层显像术（PET）对于大于1cm的结节状胆管癌敏感性为85%，PET可因原发性胆管硬化或支架植入而出现假阳性，检查结果应仔细分析。国内有研究表明，PET显像在诊断HC及检测淋巴结转移和远处转移方面具有重要价值，可作为肿瘤术前可切除性判断的重要依据［2］。有学者运用计算机辅助手术规划系统对复杂HC行术前评估，对提高手术的安全性和准确性有重要临床意义［3］。

1.3 分期 美国癌症协会TNM分期是常用于HC分期的方式之一。但TNM分期以病理学为基础对HC是否可切除缺乏指导意义。Bismuth－Corlette分类为：Ⅰ型肿瘤位于左右肝管交汇以下；Ⅱ型肿瘤累及左右肝管交汇处，未累及肝内胆管；Ⅲa型肿瘤位于汇合部并累及右肝管；Ⅲb型肿瘤位于汇合部并累及左肝管。Ⅳ型肿瘤位于左右肝管交汇处同时累及左肝管和右肝管。Bismuth－Corlette分类充分描述肿瘤沿胆管生长的位置，但其缺乏对肿瘤径向浸润的描述。纪念斯隆－凯特琳癌症中心（Memorial Sloan－Kettering Cancer Center，MSKCC）的T分期反映了肿瘤的可切除性，T1期最高（59%），T3期为0，T分期强调门静脉受侵及肝叶萎缩的重要性。尽管如此，仍然有人对T分期提出质疑，原因在于T分期制定于一个单一的癌症研究机构［4］。众多专家最近推荐一种新的分期方式［4］，这种新的分期融合了HC的解剖、病理及手术特点，它包含肿瘤沿胆管侵犯的范围、肿瘤直径、肿瘤宏观分型、门静脉侵犯范围、肝动脉侵犯、预期剩余肝脏体积、淋巴结侵犯程度及是否发生转移。这种新方式由TNM、Bismuth及日本胆道外科分级综合而来，但仍需被临床接纳。

2 治 疗

2.1.1 术前减黄 HC术前是否需要减黄目前存在争议，支持者认为减黄的好处在于增加术后残肝的再生能力，提高患者手术耐受力。黄志强［5］认为当总胆红素≥400μmol／L而患者情况较差时，手术前应先行减黄。国外倾向于用鼻胆管引流（endoscopic naso－biliary drainage，ENBD）代替经皮肝穿刺引流术（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）［6］。日本研究机构对445例胆管癌患者行PTBD，结果发现穿刺窦道癌肿复发率为5.2%［7］。而韩国的一所研究机对231例患者行PTBD，结果发现穿刺窦道癌肿复发率1.7%［8］，两组报道中复发率的差异可能由引流管留置的时间及每个患者所置引流管的数量不同导致。Kawakami等［9］对PTBD、内镜胆道支架植入（EBS）及ENBD 3种方式做出比较，发现10%的PTBD患者出现并发症，60%EBS患者出现因胆管炎导致支架阻塞，而ENBD患者出现并发症则较少。国外文献多推荐使用ENBD方式引流，PTBD在ENBD无法开展的情况下使用，而自膨式支架只在患者失去手术机会时作为姑息性治疗［10］。

2.1.2 门静脉栓塞 1986年国外学者描述使用术前门静脉栓塞增加残余肝脏的体积及提高术后肝功能。众多文献指出门静脉栓塞可提高非栓塞肝脏细胞线粒体功能从而加速肝细胞增生，其机制和部分肝切除后类似。目前没有证据要求HC术前例行使用门静脉栓塞。国外推荐在患者肝功能正常且预期剩余肝小于总肝的20%时，或者患者有肝功能损害时预期余肝小于总肝40%时术前行门静脉栓塞［11］。国外报道门静脉栓塞降低肝切除术后肝衰竭风险及并发症。也有文献称当肝切除量大于肝实质总量的60%时应考虑行术前一侧门静脉栓塞术［12］。

2.2 手术治疗 手术是HC最有效的治疗方式。手术应尽可能获得Ro切缘，以及恢复胆肠通畅，解除梗阻。大量文献指出Ro切缘是影响患者预后的一个重要因素。阴性切缘的患者长期生存时间明显高于阳性切缘的患者。Natsume等［13］报道当HC处于左侧生长时，左三叶切除比左半肝切除能获得更高的R0切除率，从而提高长期生存率。扩大性肝切除是否包括尾状叶切除仍是一个话题，Kow等［14］对127位分型为BismuthⅢa或Ⅲb的患者观察发现：尾状叶切除组生存时间明显高于未切除组（64.3个月vs.34.6个月）。由于肝门部特殊的解剖位置，肿瘤侵犯门静脉时有发生，有学者分析发现行门静脉切除能达到更高的R0切除率。比较发现门静脉切除组5年生存率较非切除组明显升高（65%vs.28%）。为了追求更高的R0切除，术者往往行扩大性切除，但并非切除的范围越大越好，过多的切除将导致更高的并发症，从而增加病死率。除此之外，是否有淋巴结转移、肿瘤的分级和分化及肿瘤的病理学类型也是影响患者预后的重要因素。目前，HC手术切除基本包括肝外胆道切除、肝十二指肠韧带上血管“骨骼化”及广泛切除肝十二指肠韧带上的纤维脂肪、神经、淋巴组织，选择性肝叶切除，选择性切除主动脉旁淋巴结［15］。术者尽量达到R0切除，而行R1切除时通过辅助化疗和（或）放疗后患者的中位生存时间比非手术患者时间要长［16］。术后并发症包括肝衰竭，出血、感染、胆瘘。国外报道术后病死率从0%～15%不等。死亡的原因多为爆发性肝衰竭和（或）败血症。术后复发是HC的一大特征，复发率可达到65%，中位复发时间从12～43个月不等。复发包括局部再发，腹膜、肝、肺转移性复发等。

2.3 辅助治疗 由于HC起病隐匿，部分患者在就诊时已失去手术机会。化疗成为改变这部分患者预后的重要方式之一。选择何种敏感的化疗药物是关键。目前认为吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂是最有效的治疗方案。随机对照试验对400例非切除胆管癌患者观察发现：吉西他滨联合顺铂组的中位生存时间明显高于单独使用吉西他滨组（11.7个月vs.8.3个月）［17］。一项回顾性研究发现手术联合吉西他滨辅助治疗的患者5年生存率高于单接受手术治疗的患者（57%vs.23%）［18］。分子生物靶向治疗作为一种新技术在HC治疗中有很大的潜力，国外一项研究显示西妥昔单抗联合吉西他滨及奥沙利铂对10%患者有完全缓解作用，对63%患者有部分缓解作用［19］。但目前仍需要大量数据来证实分子生物靶向治疗的安全性及有效性。局部外放射治疗在HC治疗中的作用仍存争议。有学者回顾性分析了69例HC患者，结果发现行手术治疗联合放射辅助治疗组与单行手术治疗组生存时间没有显著差异。也有数据显示，手术联合术中放疗及术后放疗的患者5年生存率高于单手术的患者。立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）与传统放疗方法相比有精确定位、精确计划、精确治疗的特点，SBRT可将射线精确聚焦于肝门部病灶区，周围正常组织仅受到可以耐受的小剂量照射，而病灶区可得到根治剂量的照射，这为失去手术机会的患者减轻疼痛，缓解梗阻症状，改善生活质量提供途径。而国外有报道称行SBRT联合化疗的非手术患者中位生存时间高达33.5个月［20］，即便这些患者同时接受化疗，SBRT在非手术治疗中的作用仍不可忽视。光动力学治疗（PDT）已有30余年，其机制为光敏剂药物在癌组织中浓度高，光敏剂被激化后通过单线态氧直接杀死肿瘤细胞和激活机体抗肿瘤免疫，及损伤肿瘤相关脉管。已有报道PDT能增加非手术HC患者植入支架通畅时间及患者生存时间，提高生活质量［21］。PDT的不良反应为皮肤光毒性，发生率约为30%，建议接受PDT的患者4周内避免阳光直射。

2.4 肝移植 由于供肝匮乏，肝移植治疗HC需要对患者严格筛查。早期报道HC患者行肝移植后5年生存率仅10%，术后复发率高。进一步分析认为肿瘤小无其他器官侵犯和淋巴转移阴性的肝移植患者生存期更长。美国梅奥医疗中心曾建议肝移植术前行45Gy体外照射及静脉注射5－氟尿嘧啶和口服卡培他滨，严格排除有转移的患者行移植治疗。结果显示，采取该建议后行移植治疗的患者5年生存率达73%［22］。有研究机构对199例行肝移植的HC患者分析发现，与患者术后复发相关的因素包括：CA199＞500U／mL，门静脉受累，肝外存在残余肿瘤［23］，这为术前筛选患者提供一定的依据。

3 结 语

手术仍是HC最主要的治疗方式，在争取达到根治性手术的同时力争将姑息手术后并发症及病死率降到最低。肝移植与其他辅助治疗方式给人们带来了希望但仍需探索和佐证。

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