重组人B型利钠肽治疗慢性心力衰竭急性发作失代偿期的临床疗效观察

戴培胜，韩亚岩，崔娟敏，王 岩，李学奇

(1.双鸭山煤炭总医院心内科,黑龙江 双鸭山 155100； 2.哈医大四院心内科,哈尔滨 150001)

慢性心力衰竭急性发作失代偿期(decompensated acute attack of chronic heart failure,DAACHF)是因急性心肌损害或突然加重的负荷使处于慢性心力衰竭代偿期的心脏在短时间内发生衰竭[1]。DAACHF在我国的年病死率高达34%[2]。伴随心力衰竭发生机制的深入研究，神经内分泌因素在心力衰竭发生中所起的作用已明确，其中B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)是研究较多的神经体液因子,该因子具有利尿、利钠、扩张血管、抑制交感神经系统等作用。重组人B型利钠肽(recombinant human B-type natriuretic peptide,rhBNP)与内源性BNP具有相同的32个氨基酸序列和空间立体结构，有相同的生物活性和作用机制。本研究对DAACHF患者在常规治疗基础上联合使用rhBNP，效果较为明显，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择双鸭山煤炭总医院心内科2011年3月至2013年2月收治的DAACHF患者68例，其中男、女各34例，年龄55～71岁，平均(62.5±5.4)岁。患者入院表现为充血和水钠潴留体征、端坐呼吸伴劳力性呼吸困难。纽约心脏病协会心功能Ⅲ～Ⅳ级，其中Ⅲ级39例、Ⅳ29例。原发性疾病为高血压性心脏病21例、冠心病22例、扩张型心肌病25例。纳入标准：既往有心力衰竭诊断史，心功能Ⅲ级以上。排除标准：心源性休克、严重心瓣膜病、缩窄性心包炎、重度肺动脉高压、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤患者及肝功能不全(谷丙转氨酶、谷草转氨酶均高于60 U/L)、肾功能不全(血肌酐高于120 μmol/L)患者。所有患者按照随机数字表法分为两组：常规治疗组(33例)和联合治疗组(35例),两组患者在年龄、性别、心功能、原发病构成方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有均衡性(表1)。

1.2治疗方案 两组患者入院后均给予常规抗心力衰竭治疗，如吸氧、静卧、低钠饮食，并给予利尿剂、血管紧张素酶抑制剂、正性肌力药物、营养心肌类药物、他汀类药物、硝酸酯类药物等。联合治疗组在此基础上加用rhBNP(商品名：新活素，0.5 mg/支，成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033)，首先以1.5～2 μg/kg负荷剂量3～5 min内静脉推注，随后以0.0075 μg/(kg·min)连续静脉滴注72 h,用药总量0.5～1.0 mg。

表1 两组DAACHF患者临床特征对比情况

a：为t值，余为χ2值

1.3观察指标

1.3.1心功能指标 采用美国通用公司Vivid7多普勒超声诊断仪测定两组患者治疗前与治疗7 d后左心室舒张末期直径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左心室收缩末期直径(left ventricular systolic diameter，LVESD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室短轴缩短率(left ventricular systolic fraction，LVSF)。同时测定治疗7 d后患者6 min步行运动耐量。

1.3.2临床疗效判定标准 显效：纽约心脏病协会心功能评分改善2级以上者；有效：心功能改善1级，症状及体征减轻，但仍有心力衰竭症状；无效：心功能改善不足1级，或症状、体征无改善，甚至恶化、死亡者[3]。

1.3.3不良反应指标 肝肾功能损害及其他不良心血管事件。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后心功能指标对比 联合治疗组和常规治疗组患者入院后虽经积极抢救，但分别有1例、2例死于终末心力衰竭。治疗后，两组患者的LVEDD、LVESD水平均低于治疗前，且联合治疗组下降幅度优于常规治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组患者的LVEF、LVSF水平均高于治疗前，且联合治疗组上升幅度优于常规治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。同时，联合治疗组治疗后6 min步行运动耐量显著高于常规治疗组[(294.3±41.7) m vs (258.5±35.4) m],差异有统计学意义(t=3.741P<0.05)(表2)。

表2 两组DAACHF患者治疗前后心功能指标对比情况

LVEDD:左心室舒张末期直径；LVESD：左心室收缩末期直径；LVEF：左心室射血分数；LVSF：左心室短轴缩短率

2.2两组患者临床疗效和住院天数的对比 联合治疗组(1例)和常规治疗组(2例)死于终末心力衰竭的患者视为无效。联合治疗组总有效率高于常规治疗组，差异有统计学意义(z=2.401，P=0.016)(表3)。联合治疗组平均住院天数显著少于常规治疗组[(14.2±3.2) d vs (17.4±4.4) d](t=3.413,P=0.001)。

表3 两组患者临床疗效的对比 [例(%)]

2.3两组患者药物不良反应情况比较 两组患者治疗过程中均无明显肝肾功能损害。联合治疗组和常规治疗组分别发生体位性低血压3例、9例，头痛2例、5例，联合治疗组和常规治疗组药物不良反应发生率分别为14.7%(5/34)和45.2%(14/31)，差异有统计学意义(χ2=7.271,P=0.007)。不良反应未经特殊处理，均耐受或自行缓解。

3 讨 论

心力衰竭是由功能性或结构性心脏病导致心室充盈和射血功能受损而引起的一组临床综合征，主要表现为肢体水肿、呼吸困难、运动耐量受限等症状。心力衰竭发生、发展主要有血心肌能量代谢与利用障碍、血流动力学异常引发去甲肾上腺素过度分泌导致的心血管功能障碍、神经体液激活及细胞因子活化导致心肌损害、继续行心室重构等病理生理原因[4]。DAACHF阶段，体循环和肺循环的容量负荷、压力负荷明显升高,进行性恶化会增加患者死亡危险性，需要紧急处理[5]。内分泌系统长期过度激活是DAACHF发作的重要原因[6]，心力衰竭出现后机体会启动一系列代偿性机制来维持泵血功能，主要表现为交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，血管活性物质释放增加,代偿性维持心脏泵血功能。DAACHF患者多伴有肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活，临床治疗心力衰竭的常用药物有利尿剂、正性肌力药物、儿茶酚胺、磷酸二酯酶抑制剂、硝酸酯类扩血管药等，这些药物可明显降低心脏灌注压和增加心输出量，有效纠正血流动力学紊乱，改善患者症状，但无抑制该系统过度激活的作用，甚至还可能进一步激活神经内分泌系统，对改善心肌重构没有意义[7]。

伴随神经内分泌系统在DAACHF发生中的作用明确，对神经体液因子的研究逐步深入。BNP就是其中较为受关注的研究对象之一。BNP是由心室壁肌细胞等合成分泌的广泛存在于心房、心室肌细胞内的含32个氨基酸组成的多肽类激素。在心力衰竭的神经内分泌变化中，BNP合成及分泌的增加,拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的缩血管和体液潴留作用。BNP具有利尿、利钠、诱导血管扩张、抑制内皮素和血管紧张素Ⅱ的分泌等多种生化效应，参与调节血压、血容量及盐的平衡等。事实上,DAACHF时虽然BNP分泌增多，但代偿不足[8]。rhBNP与内源性BNP具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，rhBNP通过增加激活鸟苷酸环化酶而使环磷酸鸟苷浓度增加，环磷酸鸟苷作为第二信使具有强有力的血管舒张作用；rhBNP抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抵消肾素、血管紧张素的效应，扩张肾小球入球小动脉，收缩出球小动脉，抑制近曲小管对钠的重吸收，增加肾小球滤过率，增强水钠排泄，与利尿剂合用具有协同利尿、利钠作用，减少体液潴留，减轻心脏前负荷；同时扩管降压，尤其是对冠状动脉有明显扩张作用，改善缺血状态下心肌的微循环，降低心肌耗氧，减轻心脏后负荷；此外也能拮抗内皮素过度分泌引起的心肌细胞纤维化，还可抑制炎性因子基因的表达和心肌肥厚增殖，预防心室病理性重构[9]。rhBNP的主要不良反应为血压降低、头痛、腹痛、室性心动过及可能的肾功能损害[10]。

Burger等[11]比较rhBNP和多巴胺、多巴酚丁胺治疗急性心力衰竭的疗效和促心律失常的作用，发现rhBNP较之正性肌力药物无增加心肌耗氧量与促心律失常作用；2005年欧洲心脏病学会将rhBNP列入心力衰竭的治疗指南[12]；龙双祁等[13]利用rhBNP治疗急性心肌梗死伴急性左心衰患者的总有效率高达93.8%；李文明等[14]利用该药治疗风湿性心脏病引发的心力衰竭，用药2 h后总有效率(93.0%)显著高于常规疗法(60.0%)(P<0.05)。以上研究说明，rhBNP对多种类型的心力衰竭表现出广泛的积极疗效。本组资料中，两组心功能指标均较之治疗前显著改善，联合治疗组LVEDD、LVEF、LVSF、6 min步行运动耐量指标均显著优于常规治疗组，且联合治疗组总有效率、平均住院天数均高于常规治疗组，此外联合治疗组出现低血压、头痛等不良反应的比例低于常规治疗组，也充分说明补充外源性BNP对常规药物不良反应的减缓作用。

综上所述，在常规抗心力衰竭治疗的基础上联合使用rhBNP治疗DAACHF，能显著改善心肌收缩力，增加心输出量，提高常规药物疗效，同时能减缓常规抗心力衰竭药物的不良反应，具备较高的临床安全性。

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