心脏再同步化治疗的超反应预测因素研究进展

魏 强(综述)，杨玉雯(审校)

(皖南医学院附属弋矶山医院心血管内科,安徽 芜湖 241000)

在慢性心力衰竭的患者中，心脏传导系统的异常是一个非常普遍的现象，有25%～40%的心力衰竭患者心电图存在宽QRS波，表明左右心室存在传导的不同步，而导致心室收缩不同步[1]。心室收缩的不同步可导致有效循环血量下降，甚至影响心室充盈，严重者可导致血流动力学紊乱。心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)的目标就是恢复左右心室收缩的同步性，所以CRT是心室收缩不同步心力衰竭的最佳选择。近年来随着CRT超反应概念的提出，有研究表明，性别、QRS形态与间期、心脏超声相关参数、基础疾病等参数可能与CRT超反应的预测因素有关，但目前超反应的定义标准和预测的因素仍未统一[2]。本文就CRT的超反应预测因素研究的相关进展进行综述，希望对临床CRT心力衰竭的选入标准有参考价值。

1 性别对超反应的预测

据统计，由于女性心力衰竭患者接受CRT相对较少和缺乏对数据的处理，CRT疗效的性别差异尚有争议。2005年，Bleeker等[2]观察植入CRT后的173例慢性心力衰竭的患者(其中女性为36例)平均6个月的临床表现和超声心动图各参数的变化，结果显示性别对CRT的应答没有差异，对2年生存率也无统计学意义。其原因可能是选入女性心力衰竭患者例数较少，对CRT疗效的性别差异依据不足。Woo等[3]第一次提出女性心力衰竭患者对CRT的应答优于男性，此试验入选了453例心力衰竭患者(32%为女性)，CRT治疗后的女性患者有较少的再住院率及病死率。2008年Castellant等[4]提出CRT超反应的概念，性别能否成为预测超反应的因素成为了关注的焦点。Rickard等[5]通过选入所有左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%且纽约心脏病学会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级的233例心力衰竭患者为研究对象，定义LVEF术后提升≥20%为超反应，最后发现女性是超反应的预测因素，但其预测价值没有左束支传导阻滞(left bundle branch block，LBBB)强；值得提出的是，超反应与远期预后(低病死率)呈正相关。为进一步观察女性与超反应的关系，Hsu等[6]对752例行除颤器CRT轻度心力衰竭的患者长达12个月的随访中发现，术后LVEF提高14.5%为超反应者，则以女性可以成为超反应的预测因素(OR=1.96,P=0.001)，也证明了超反应能显著降低心力衰竭的高频事件和全因病死率。Xu等[7]研究表明，女性在提升NYHA分级和生存率方面优于男性，其原因是大部分女性多合并有非缺血因素。是缺血因素少导致女性成为超反应的预测因素，还是女性本身？还没有一项研究可以肯定回答。所以，到目前为止女性还不能成为超反应独立的预测因素。

2 QRS形态与间期对超反应的预测

QRS形态和间期与心脏传导的同步性有关，束支的阻滞和宽QRS预示着心脏传导出现障碍，既往也有研究认为，QRS 形态和间期与心脏超声所测得的心室内同步性和心室间同步性的相关性很差[8]。大量的小规模研究显示，心脏超声特别是组织多普勒显像更能揭示心脏的不同步情况，在评价心脏同步性、预测CRT疗效方面很有价值。但最近一项大型研究结果对此提出质疑，CRT反应预测因素研究(PROSPECT试验)[8]提示，任何单一的心脏超声参数均不能评估心脏同步性及预测CRT的疗效，并且组织多普勒显像参数及心室间机械延迟时间的测量重复性很差，所以目前的各种《CRT治疗慢性心力衰竭的指南》中仍延续着以QRS形态与间期筛选心力衰竭患者是否需行CRT。许多研究表明，心力衰竭伴有右束支传导阻滞往往提示对CRT的疗效差，而伴有LBBB和具有宽QRS的心力衰竭患者不仅能明显在CRT中获益，甚至能预测超反应。Bilchick等[9]通过对14 946例心力衰竭患者长达40个月的临床随访证实了右束支传导阻滞对CRT疗效反应差，甚至有害。Rickard等[5]除证明女性为超反应的预测因素外，也证明了LBBB是超反应的预测因素，并进一步证明LBBB是独立的预测因素。Çelebi等[10]在探索超反应的预测因素时，对136例全部为LBBB且平均QRS波时限为162 ms行CRT的心力衰竭患者进行为期9个月的临床随访，定义术后左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)减少>20%为超反应，证明了更宽的QRS间期(178 ms)能更大地减少LVEDD，成为超反应的预测因素。但由于其研究对象的QRS波间期非常宽，在真正的临床上很难受用。Hsu等[6]同时提出了LBBB(OR=2.05，P=0.006)和QRS间期≥150 ms(OR=1.79，P=0.007)均是超反应的预测因素。国内研究超反应现象的试验较少，其中孙国建等[11]对124例心力衰竭患者临床随访发现，定义心功能(NYHA分级)提高≥1级、LVEF≥0.45或增加2倍以上称为超反应，完全LBBB是超反应的预测因素。

3 心脏超声相关参数对超反应的预测

尽管当前有CRT的植入标准，但通过标准选择的心力衰竭患者对CRT反应的个体差异仍很大，Ypenburg等[12]通过对302例按当前统一标准植入CRT的心力衰竭患者进行研究,定义术后左心室收缩末期容积的减小程度作为CRT反应的评价标准，结果发现出现超反应、有反应、无反应、消极反应的比例分别为22%、35%、21%、22%。所以对于CRT的适应证仍需进一步探讨。心脏所测得的LVEDD、左心室舒张末期容积、左心房舒张末期内径、左心房舒张末期容积、LVEF、二尖瓣反流的程度等对评价心脏的结构和功能的评价都有帮助，心脏彩超的相关参数用于CRT的疗效评价一直被研究者追捧。2008年，Gasparini等[13]定义术后NYHA分级恢复到Ⅰ～Ⅱ级且LVEF升高>50%为超反应,研究表明左心室舒张末期容积<180 mL、LVEF为30%～35%是超反应的预测因素。但2009年Galrinho等[14]对36例心力衰竭患者研究并未发现任何超声心动图参数可以预测超反应，其原因可能是研究样本较少，不能反映真实的情况。Reant等[15]研究发现，定义CRT6个月后心功能分级减少≥1级、LVEF升高≥50%、左心室收缩末容积降低≥15%为超反应，结果认为较小的LVEDD、左心房舒张末期容积可成为超反应的预测因素，且通过回顾性研究得出仅有左心房舒张末期容积<55 mL是超反应独立预测因素。Adelstein等[16]在研究51例长期右心室起搏升级为除颤器CRT的心力衰竭患者中发现，有15例患者6个月LVEF升高≥50%(超反应)，术前的左心室收缩末期内径<48 mm、LVEDD<58 mm 是超反应的预测因素，超反应者能明显改善长期生存率。2011年Qiao等[17]对66例行CRT的心力衰竭患者的研究发现,较小的LVEDD是预测超反应的唯一因素，部分支持了Reant等[15]的观点，并且他们还进一步提出如果定义CRT前植入以LVEDD 68.5 mm为截点，那么预测超反应的灵敏度和特异度分别为87.5%和79.7%，如果定义前以LVEDD 62.5 mm为截点，那么预测超反应的灵敏度和特异度分别为 50.0%和89.8%。2012年Çelebi等[10]在研究逆转心室重构的预测因素时却得出了相反的结论，他们认为更大的LVEDD是逆转左心室重构超反应的预测因素，逆转左心室重构需要更大的左心室体积；但本研究没有进一步探讨逆转左心室重构与慢性心力衰竭患者远期预后的关系。同年，Stefan等[18]在一项逆转左心室重构预测因素的回顾性研究中全面地分析了超声参数在超反应中的预测价值，定义术后左心室收缩功能的正常化或接近正常化为超反应，结果支持了Qiao等[17]的研究结论。Stefan等[18]认为，较小的LVEDD、较高LVEF、轻度的二尖瓣反流、较小的左心房舒张末期内径等都是逆转左心室重构超反应的预测因素；在多变量分析中，轻度的二尖瓣反流、较小的左心房舒张末期内径是超反应的独立预测因子。

4 基础疾病对超反应的预测

CRT在治疗慢性心力衰竭的指南中对缺血和非缺血性基础心脏疾病患者并无明确的规定，但存活心肌多少与CRT的疗效明显相关。Zhang等[19]对119例(其中44%为缺血性心肌病)接受CRT的心力衰竭患者进行为期39个月的临床随访，结果发现缺血性心肌病是CRT后高心血管病死率和高住院率的独立预测因子，虽然在短期的预后方面有可能达到相似的疗效,且缺血性心肌病患者也能从CRT中获益(临床症状、心功能指标改善和逆转左心室重构)，但获益的程度小于非缺血性心肌病，其原因可能与CRT不能阻止缺血性心肌病的病情进展有关。Ypenburg等[20]观察到心肌瘢痕总负荷越大，CRT后的应答率越低。Castellant等[4]对84例扩张型心肌病、窦性心律、左心室束支传导阻滞且心功能在NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ的心力衰竭患者进行研究，定义心力衰竭患者身体功能恢复并且LVEF升高≥50%为超反应，最后发现，扩张型心肌病的病因对超反应有很强的预测价值，左心室束支传导阻滞可能是引起扩张型心肌病的病因。Reant等[15]通过回顾性研究得出，非缺血性心肌病是超反应的预测因素。Çelebi等[10]发现，非缺血性心脏疾病是超反应的预测因素。Hsu等[6]也证明非缺血性心肌病(OR=1.80，P=0.005)是超反应的预测因素。对于目前我国行CRT的人群中主要为缺血性心肌病和扩张型心肌病，因此多建议一些扩张型心肌病的患者接受CRT，对于缺血性心肌病是否须先开通冠状动脉病变血管后再行CRT有赖于更大规模的临床研究。

5 其他因素对超反应的预测

除上述预测超反应的预测因素外，Hsu等[6]认为体质量指数<30 kg/m2，Çelebi等[10]认为更长的左心室术前射血间期、更宽的室间收缩延迟、更高的机电延迟标准差，Rickard等[5]认为术前较低的脑利钠肽水平、较低的红细胞分布宽度水平等都是超反应的预测因素。Dreger等[21]认为CRT 1 d后最长室内机械延迟的大小，António等[22]认为心力衰竭持续时间<12个月等，是超反应的独立预测因素。

6 小 结

随着CRT技术的蓬勃发展，研究者对CRT的疗效也越来越关注，尤其是超反应更值得深入研究。如果能在术前找到一个预测因素准确预知CRT的超反应，不仅可使心力衰竭患者受益，也能够节省更多的医疗资源，但目前对超反应的认识尚浅，对其定义尚不统一，因此还需要通过大量的试验进行研究。

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