脑-肠轴及其在肠易激综合征发病机制中的作用

杜海燕，王迎寒，张晓峰

(承德医学院，河北承德 067000)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种常见的功能性肠病，其发病机制尚未完全清楚，可能与肠动力改变、内脏感知异常、脑-肠轴功能失调、情志失调等因素有关。IBS是一种世界范围内的多发病，它既影响患者的生活质量和工作效率，又消耗大量的公共卫生资源。近年来，人们对IBS的认识逐渐从单一的生物模式转变为生物-心理-社会模式, 越来越多的研究把胃肠道与中枢通过脑-肠轴相联系，将IBS发病的相关因素都放在脑-肠互动的框架中研究。从脑-肠互动异常的角度去认识IBS的发病机制,可能是一种更为系统化和整体化的认识方式，本文就脑-肠轴及其在IBS发病机制中的作用做一综述。

1 脑-肠轴与IBS

一般认为，神经系统对胃肠道的调节与支配是通过三个层次的相互作用来实现的，这三个层次分别是:肠神经系统(enteric nervous system,ENS)、中枢神经系统(central nervous system,CNS)和自主神经系统(autonomic nervous system,ANS)。三者之间相互协调、相互联系，形成的复杂的神经-内分泌网络，称为脑-肠轴。

1.1 肠神经系统 ENS由胃肠道中存在的中间神经元、感觉神经元和支配胃肠效应的运动神经元共同组成的非胆碱能非肾上腺素能神经系统，包括肠肌神经丛和黏膜下神经丛，前者支配肠道平滑肌运动，后者调控肠黏膜感觉、分泌和吸收。ENS一方面通过神经元、神经递质和神经纤维将CNS联系起来，把肠道的感觉信息传至大脑，使肠道的运动受CNS的调控;另一方面又有其自主功能，独立地完成对肠道的运动、分泌活动、血流量的分配、水分及电解质的转运、胃肠免疫反应、肠肌运动等局部的调控，故又有腹脑或第二脑之称。

1.2 自主神经系统 ANS是联络CNS和ENS之间的桥梁，通过交感神经、副交感神经和迷走神经途径来完成对胃肠运动的调节作用。多项研究[1]发现，不同亚型的IBS患者均存在ANS功能上的异常，这可能是IBS患者表现出不同症状的主要病理机制。另有研究[2-3]发现，与正常人相比，IBS患者的交感神经活动增强，副交感神经活动减弱。ANS一方面可通过激活肥大细胞使之脱颗粒，释放多种活性物质，使内脏感觉阈值降低;另一方面, 可作用于ENS，导致平滑肌细胞的紧张性发生改变，促使肠壁压力/容积之比发生变化，引起内脏传入纤维的传入冲动增加。

1.3 中枢神经系统 CNS对胃肠道的调节作用，主要是通过ANS和神经内分泌系统将调控的信息传递至ENS或直接作用于胃肠道的平滑肌细胞，调整各段平滑肌的活动而实现的。其中，神经内分泌系统对胃肠道的调节作用主要由下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)完成，HPA轴功能上的亢进在研究IBS的发病机制中受到了极大重视。实验发现[4]，IBS患者和应激大鼠的血浆中HPA轴分泌的应激激素都有明显升高，应激事件可通过影响HPA轴的功能来诱发和加重IBS患者的症状。研究表明，IBS患者的内脏疼痛和脑电活动的中枢通路不同于正常人，可能存在解剖结构上的特异性。另有研究表明[5],在进行直肠扩张时，与正常人相比，IBS患者额前皮质、右脑岛皮质、右侧丘脑的激活面积和磁共振信号强度的变化显著增大,但在前扣带回皮质区又未发现明显改变,具体原因有待研究。

2 脑肠肽与IBS

脑肠肽由胃肠道内的分泌细胞分泌，主要分布在CNS、ENS和胃肠道，是具有激素和神经递质两重功能的重要因子。既可作为肠道的肽能神经释放的调节介质或神经传递介质起调节作用，又可直接作用于平滑肌细胞相应的受体或胃肠道的感觉神经末梢来调节肠道的运动和感觉，还可参与中枢神经系统调节胃肠道功能。大多数脑肠肽对IBS的作用并不是孤立的，而是存在着相互作用和联系。

2.1 血管活性肠肽B 血管活性肠肽(VIP)属于非胆碱能非肾上腺素能物质，由28个氨基酸残基所组成，具有抑制胃肠道环形平滑肌的作用。VIP受体(VPAC)已被克隆出了3个亚型，属于G蛋白耦联受体，其主要分布是在肠黏膜上皮细胞的基底侧膜上。研究表明，与正常组比较，D-IBS模型组大鼠结肠组织中的VIP与VPAC1表达量均明显增高，推测其可能是导致D-IBS模型大鼠产生腹泻的原因之一[6]。彭蔚等[7]研究发现，IBS模型组VIP仅在回盲部及结肠表达增高,而脊髓后角表达无显著差异,说明VIP可能仅参与了局部的胃肠黏膜分泌和肠道平滑肌舒张,也可能是在脊髓水平存在着负反馈调节,从而使其表达趋于正常,原因有待进一步的研究。

2.2 P物质 P物质广泛分布在ENS、CNS和免疫器官等部位，是由11个氨基酸所组成的多肽，其作用主要是促进肠道蠕动和血管扩张，升高结肠内压力，刺激肠黏膜水分和电解质的分泌，参与痛觉传导等。李铁男等[8]研究发现，IBS大鼠血浆中P物质有显著升高，与国内外报道相符。雷涛等[9]研究发现，D-IBS大鼠回盲部肠组织和血清中P物质明显高于正常组，表明P物质是D-IBS的发病的原因之一。Wang等[10]的实验显示，C-IBS模型大鼠的CNS和ENS中P物质的表达均异常，其分布和表达与c-fos一致，说明P物质异常参与了IBS的发病机制。陈晓敏等[11]研究发现，IBS患者回盲部和乙状结肠黏膜中P物质显著高于正常组，并与VR1的表达呈正相关，提示P物质的高表达参与了IBS患者的腹痛和内脏高敏感。

2.3 降钙素基因相关肽 降钙素基因相关肽(CGRP)在心血管、运动、神经和消化系统中均有重要的作用。CGRP对胃肠血流、运动和分泌等起到调节作用，在胃肠道受到刺激时，CGRP可使神经元密度发生改变。雷银雪等[12]发现，在应激状态下，血清和组织中的CGRP浓度均增高，并且在黏膜组织中的含量明显高于血清，推测组织中CGRP可能是血清CGRP的来源之一。杨霞等[13]认为，炎症在感染后IBS的发生中起到了重要的作用，可能是通过CGRP和VR1的异常高表达实现。牛庆慧等[14]研究发现，D-IBS患者回盲部及乙状结肠部位中的CGRP比正常组组高，而IBS其它分型无此差异，推测CGRP在D-IBS的发病机制中存在一定的作用。

3 脑-肠互动与IBS

胃肠道活动的信息传入至CNS，并由CNS调控的相互作用，即为脑-肠互动。已发现IBS患者在外周刺激时表现出中枢(脑)的反应性增高，并且在中枢刺激时表现出内脏(肠)的高敏感性，这就是脑-肠轴异常[18]。脑-肠轴在各各层次上的功能性障碍可能是IBS的基本发病机制，可以引起IBS产生不同症状[19]。消化道是人体重要的免疫系统，其黏膜层中的庞大免疫系统在脑-肠互动中的作用不可被忽视，除了胃肠道神经-内分泌系统,肠道免疫系统功能的失调也同样参与了IBS的发病[20]。陈文科等[21]研究显示，IBS患者回盲部中的黏膜肥大细胞数量和脱颗粒比例均较对照组高。这就能从脑-肠之间神经内分泌的免疫系统功能失调的角度去揭示IBS发病机制的本质。沈骏[22]研究发现，在直肠充气刺激时，D-IBS和C-IBS患者中枢的额前皮质、脑岛皮质和丘脑的痛觉功能区兴奋的程度和面积均增高，进一步证明了脑-肠之间确实存在着必然的联系。调查显示[23]，精神心理因素与IBS患者的症状密切相关，在精神症状方面，女性较男性更容易表现出焦虑、抑郁的情绪及人际关系敏感;精神心理因素与消化道症状的严重性有关，其中，与焦虑症有明显关联。王亚瑞等[24]评定了我国36例IBS患者的精神症状和严重程度，发现36例IBS患者均有精神症状表现，其中以焦虑症状最为突出。Jones等[25]研究发现，采用认知行为疗法可以改善IBS患者的焦虑、抑郁情绪，从而改善IBS患者的肠道症状。

4 小结

脑-肠轴是联络CNS与ENS、神经内分泌和免疫系统的双向交通通路。加强对脑-肠轴的重视，不仅有利于人们更好地理解一些胃肠疾病的发病机制，而且有利于人们加深认识一些精神疾病在胃肠道的反应，探索出药物作用的新靶点，为提出新的治疗胃肠疾病的方法和为老药新用提供理论依据，对于基础和临床研究都有很强的指导意义。然而，基于脑-肠轴和脑-肠互动异常的神经-免疫-内分泌网络是一个极其复杂的网络，现有的研究水平和方法决定了目前的研究有很大的局限性，并且不够深入，仅是针对这个网络中的个别环节或者中间介质进行的研究，而网络调控中究竟是什么分子在起关键作用，以及如何进行调控和潜在的机制等都需要更进一步的研究。展望未来，随着研究技术的改进，神经信息学、分子生物学、医学工程、细胞信号转导等领域的研究逐步深入，将会给IBS发病机制研究带来新的发现，也将会对IBS这个功能性疾病的概念提出更多的质疑和挑战。

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