分子靶向抗肿瘤药物研究进展

熊杏安，王宗喜 （长江大学临床医学院 荆州市第一人民医院肿瘤科，湖北 荆州 434000）

目前，分子靶向药物的问世推动了癌症个体化治疗的发展。分子靶向药物是针对影响肿瘤发生、发展的特异性蛋白质分子、核苷酸片段，或者基因产物而设计。如格列卫 （Gleevec，通用名伊马替尼Imitinib）［1］就是Bcr－Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂，无论在慢性髓细胞性白血病的慢性期、进展期还是急变期，都已显示出令人信服的治疗效果。目前分子靶向药物治疗乳腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌以及淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤均疗效显著［2］。针对现有分子靶向药物的分类及其作用机制作一综述。

1 根据分子靶向药物的分子量分类

1.1 小分子化合物

小分子化合物通常是细胞内信号转导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号转导通路，从而达到治疗的目的。例如用于治疗慢性粒细胞白血病和肠胃间质瘤的格列卫［3］，用于治疗慢性粒细胞白血病伊马替尼耐药的施达赛 （Sprycel，通用名）［4］，以EGFR为靶点的用于治疗非小细胞肺癌的易瑞沙 （Iressa，通用名Gefitinib）［5］，以及 Velcade （通用名bortezomib）［6］是蛋白酶体抑制剂，都属于小分子药物。

1.2 大分子单克隆抗体

正常细胞和肿瘤细胞的表面抗原上存在差异，针对肿瘤特异性抗原的单克隆抗体可以阻断肿瘤的生长、浸润和转移，而对正常细胞影响较小，例如针对人类表皮生长因子受体2（HER2）的赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab），用于治疗乳腺癌［7］；针对表皮生长因子受体 （EGFR，epidermal growth factor receptor）的爱必妥 （Erbitux，通用名Cetuximab），用于结肠癌和非小细胞肺癌［8］；针对B细胞表面抗原CD20的利妥昔 （Mabthra，通用名Rituximab），用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病［9］。

2 根据分子靶向药物的作用靶点分类

2.1 蛋白酪氨酸激酶抑制剂

蛋白酪氨酸激酶活性增高或者表达异常，与肿瘤的发生、转移、、新生血管生成及耐药密切有关。酪氨酸激酶抑制剂可以通过抑制特异的酪氨酸残基磷酸化，从而抑制下游的信号转导通路，达到有效治疗的目的［10］。

2.1.1 表皮生长因子受体 （EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 EGFR在多种正常的上皮组织中表达，在许多肿瘤，如头颈部肿瘤、直肠癌中发生基因突变或者过量表达，通过信号转导通路调节细胞生长失控和恶变，导致肿瘤的发生。吉非替尼 （Gefitinib）和埃罗替尼 （Erlotinib）同属EGFR酪氨酸激酶拮抗剂，能明显抑制EGFR膜表面受体上酪氨酸激酶的自身磷酸化，组织跨膜细胞信号的及你不转导，进一步阻止了的细胞分化与增殖，促进细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用［11］。同时EGFR通过阻止酪氨酸激酶的磷酸化，也可抑制肿瘤新生血管的生成，协同发挥抗肿瘤效应。抗EGFR单抗爱必妥 （Cetuximab）也能通过抑制EGFR活化起作用。

2.1.2 Bcr－Abl酪氨酸激酶抑制剂 人9q34上的Abl基因和22q11上的Bcr基因融合产生的基因产物Bcr－Abl具有酪氨酸激酶活性，通过信号转导通路可以诱导慢性粒细胞白血病发病［12］。伊马替尼（Imitinib）能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化；同时还有抑制PDGF、干细胞因子 （SCF）及其下游通路的作用，诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。达沙替尼 （Dasatinib）是另一种Bcr－Abl酪氨酸激酶抑制剂，可以治疗对伊马替尼具有抗药性的慢性粒细胞白血病。尼罗替尼 （Nilotinib）是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制Bcr－Abl、c－KIT、LCK、、PDGFRB、MAPK11、ZAK激酶等多个靶点，药效高于伊马替尼且副作用少［13］，临床上用于治疗对伊马替尼具有耐药及不能耐受伊马替尼副作用的慢性粒细胞白血病患者。

2.1.3 多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂 索拉菲尼 （Sorafenib）是首个获准上市的多靶点靶向治疗药物，最初是在对c－RAF激酶的抑制剂先导化合物进行结构－活性评价实验中被发现［14］。后来发现索拉菲尼具有多个肿瘤抑制靶点，包括PDGFR、VEGFR、c－KIT和FLT3等［15］。索拉菲尼既能抑制肿瘤细胞的分化增殖，又能抑制肿瘤新生血管的形成，从而发挥抗肿瘤作用，用于治疗肝癌、非小细胞癌以及黑色素瘤。另外舒尼替尼 （Sunitinib）和拉帕替尼 （Lapatinib）等也属于此类抑制剂［16，17］。

2.2 肿瘤血管生成抑制剂

2.2.1 血管内皮生长因子 （VEGF）抑制剂 VEGF通过结合特定的内皮细胞受体刺激新血管的生成，为肿瘤组织供养。VEGF抑制剂可以阻断血管新生，达到杀伤肿瘤的目的。依维莫司 （Everolimus）和帕唑帕尼 （Pazopanib）都是血管内皮生长因子抑制剂，抑制肿瘤血管新生，用于治疗肾细胞癌［18］。贝伐单抗 （Bevicizumab）包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药，用于非小细胞肺癌的治疗［19］。

2.2.2 直接的血管形成抑制剂 大多数直接的血管形成抑制剂通常都是体内的内源性分子，目前已研究出对小鼠肿瘤血管新生具有强烈抑制作用的药物，如内源性抗血管形成分子血管抑素 （Angiostatin）和内皮抑素 （恩度，Endostatin），并且这两种药物还没有发现明显的耐药现象，这两种药物联合应用可以达到彻底根除小鼠体内的移植肿瘤的作用，目前恩度已在中国国内上市应用于临床。烟曲霉素衍生物 （TNP470）不仅是强烈新生血管形成抑制剂，同时对内皮细胞也有强烈抑制作用，目前Ⅲ期临床实验发现它与吉西他滨或顺铂联用，对于前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌和肺癌都具有较强的抗肿瘤活性［20］。沙立度胺 （Thalidomide，反应停）是20世纪50年代应用于镇静催眠的药物，但是其严重的致畸作用导致其临床应用被停止，近年来研究发现该药还有其更好的药理作用，首先具有免疫调节作用，同时对肿瘤血管生成具有抑制作用，主要通过抑制一些促血管生成因子的表达，如VEGF、IL－26等，目前老药新用，达到血管靶向治疗肿瘤的目的。

2.3 DNA拓扑异构酶抑制剂

在肿瘤的发生发展中，DNA拓扑异构酶活性及表达异常也起着重要作用，因此，DNA拓扑异构酶抑制剂也是研究抗肿瘤药物的重要靶点之一。喜树碱类衍生物伊立替康 （Irnotecan）是以拓扑异构酶Ⅰ为靶酶的抑制剂，对结肠癌、小细胞癌和白血病疗效显著［21］。吡喃阿霉素 （Pirarubicin）和去甲柔红霉素 （Idarubicin）都属于拓扑异构酶II抑制剂［22］。临床还有一些新的拓扑异构酶II抑制剂，如蒽环类抗生素MX2、AD32、AD198，吡啶并呋唑衍生物S1602－2等。

2.4 其他靶向抑制剂

表观遗传机制的研究为癌症治疗提供了新的靶点。例如DNA甲基化抑制剂阿扎胞苷 （Azacitidine）和地西他滨 （Decitabine）可以有效拮抗实体瘤的进展［23］。同时，组蛋白的乙酰化是基因表达的主要调节因素，其表达或者活性的异常与肿瘤的发生与发展密切相关，因此相应抑制剂抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDA）的基因表达成为肿瘤治疗新的靶点［24］，为临床肿瘤的治疗带来新的曙光。

总之，随着人们对肿瘤发生发展研究的深入，特别是分子水平研究的深入，越来越多的候补靶点具有开发的潜力。然而，肿瘤靶向药物的研究还有很多问题需要解决，首先是抗体靶向药物在治疗实体瘤方面难以进入肿瘤内部；其次是抗体药物的价格昂贵，病人难以承受，限制了临床上的推广，另外，现有的靶向药物对正常细胞还具有一定的毒副作用。因此更加高效低毒的分子靶向药物研制是今后抗肿瘤药物发展的重要方向，多种靶向药物的联合使用将成为癌症治疗的新手段，具有广泛的应用前景。

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