中药对生殖系统功能影响的机制研究进展

刘梦杰，佟继铭，张树峰☒

(承德医学院中药研究所，河北承德 067000)

中药对生殖系统功能影响的机制研究进展

刘梦杰，佟继铭，张树峰△☒

(承德医学院中药研究所，河北承德 067000)

中药;生殖系统;毒性

中药起源于中国，有着博大精深的内涵，一种中药往往具有多种功效，不同的剂量及服用方法可以改变药物的性质。近年来，在人类“回归自然”的潮流中，中药由于疗效独特，药性相对温和，以复方为主治疗疾病，毒副作用相对较小，越来越受到人们的青睐，成为全世界关注的热点。全球性“中药热”正在升温，部分中药已经开始进入西方国家主流社会。无论从国内还是从国际环境看，中药产业都保持着前所未有的发展势头。随着对中药资源的开发和研究，发现有些中药给予不同的剂量可以对生殖系统造成影响。现将近年来中药对生殖系统功能影响的机制研究进展做如下综述。

1 生殖系统功能问题的现状

随着社会的不断进步，人们生活水平日益提高，随之而来的是健康问题。生殖功能障碍成为困扰许多家庭的首要问题。造成生殖障碍的原因多种多样，如自身内分泌的紊乱、外界辐射、饮食、药物等。生殖系统功能问题主要是指性功能障碍，根据WHO国际疾病分类法-10[1]，将性功能障碍定义为:任何的一个个体不能以各种方式参加到他或她所希望的性生活中，包括性要求的缺失、性厌恶、生殖反应消失、非器质性阴道痉挛、性高潮障碍、非器质性性交困难。性功能障碍分为男性障碍和女性障碍,其发病率之高现已被重视，过去，由于我国封建思想的束缚，人们不愿谈及此事。但近年来，由于生活节奏的加快和工作压力的增加，使得这个问题日渐突出，随之而来的不孕不育问题也逐渐凸显。WHO把不孕症定义为婚后至少1年、同居、有正常的性生活、未避孕未孕。我国对不孕症的定义为婚后两年未采取任何避孕措施未孕。据统计[2]，国外不育夫妇占已婚育年龄夫妇的7%-15%，在我国，6对夫妇中就有一对不育，造成不孕不育的原因，女方占40%-50%，男方占30%，男女双方共同因素约占20%。因此，找出造成生殖功能障碍的原因成为现在医学的首要任务。

2 中药对生殖系统功能的作用机理

2.1 中药对性激素的影响 下丘脑、垂体是激素分泌的重要部位。上世纪80年代，沈自尹[3]曾提出肾阳虚与现代医学上所说的神经内分泌免疫系统(NEIS)有关，肾阳虚在下丘脑-垂体-靶腺轴有着不同环节、不同程度的功能紊乱，且主要的发病环节在下丘脑的调节功能紊乱，后来的大量实验证明了肾阳虚的调控枢纽就是定位在下丘脑[4、5]。部分中药长期大剂量服用对性激素有一定的影响，例如:雷公藤中含有雷公藤多苷，长期服用可使女性闭经，其中95%的闭经者累计服药量超过8000mg,服药2-3个月后FSH(卵泡刺激素)、LH(黄体生成素)的水平逐渐升高，4-5个月时达到绝经后的水平，雌二醇E2水平在3-4个月时开始出现明显的下降，5个月时达到最低水平[6]。给小鼠灌服雷公藤多苷7周后，小鼠动情周期明显受到抑制，且随着给药时间的延长而不断加重，10周后，抑制最为明显，雌二醇E2水平明显降低孕酮P、雌二醇E2值都较正常值高。由此证明，雷公藤多苷可导致雌孕激素整体水平的失调，且能抑制卵巢的内分泌功能[7]。高剂量的大豆异黄酮能使雄性大鼠睾酮激素和雌激素水平发生改变，伴随着剂量的增加，睾酮水平逐渐降低，而雌激素水平则逐渐升高，表明大豆异黄酮可改变雄性动物的性激素水平，影响雄性动物的性分化[8]。罂粟壳对生殖器功能有抑制作用，长期服用吗啡时，可造成男性的睾丸酮分泌减少，第二性征退化，妇女则排卵受影响，并且可出现闭经现象。紫草可抑制垂体FSH、LH的分泌，使得激素水平明显下降[9]。覆盆子水提取液，连续灌胃给药雌性SD大鼠7d可使下丘脑LHRH(黄体生成素释放激素)、垂体中FSH、LH及性腺中E2水平降低，睾酮水平升高[10]。

2.2 中药对性腺系统的影响 有研究表明[11]，大剂量的大豆异黄酮对SD大鼠的生长及睾丸发育有一定的影响，小剂量则不明显。从组织病理学角度看，高剂量的大豆异黄酮可使雄性大鼠睾丸曲细精管内成熟的精子、精母细胞明显减少，且层次紊乱，有的可见明显的核浓缩、核崩解及坏死的精母细胞。由此说明，高剂量的大豆异黄酮可以在一定程度上破坏雄性大鼠的睾丸结构，阻碍其产生精子的能力，影响性能力[12]。长期大量服用决明子可使睾丸曲精管萎缩，无生精细胞[13]。研究发现[14]，昆明山海棠的乙醇根提取物灌胃给药可导致雄性大鼠可逆性不孕，影响其生殖功能。给药雌性大鼠昆明山海棠，发现其可对卵巢功能产生可逆性抑制排卵及卵巢激素分泌减少[15]。蝉蜕可明显降低雄鼠睾丸及贮精囊指数，说明蝉蜕能杀灭雄性的生殖细胞[16]。长期服用中药雷公藤可使精子数量降低，精子活性下降，严重时出现死精子症和少精子症，用药超过半年可引起睾丸体积缩小，女性严重时可使卵巢早衰，出现功能失调性子宫出血[17]。实验中发现[18]，在给Wistar大鼠灌服GTW(雷公藤多苷)10mg/kg/d 8周后，可观察到睾丸间质细胞NOS(一氧化氮合酶)的平均密度下降。GTW可以降低NOS的表达，造成睾丸组织微循环障碍，阻碍生精细胞正常的分裂过程，从而影响生殖功能。大黄可造成雌性大鼠成熟期明显延缓，子宫和卵巢的重量减轻;金黄地鼠及小鼠睾丸曲细精子发生层有断脱，金黄地鼠和大鼠的性器官皆有萎缩;未成年大鼠卵巢萎缩，阴户延期、甚至长期不能洞开。服用三七严重时可使阴茎水肿伴有红痛，龟头部分出现红斑，表面擦破糜烂[9]。3月龄的雄性Wistar大鼠服用大剂量的穿心莲内酯后，可出现精子数量显著减少，精子无能动性，畸形，出现弯尾、双尾、无头等，组织病理学检测后发现，大鼠的生精管出现退化，上皮混乱、扭曲，大鼠输精管上皮不连贯，Sertoli细胞(支持细胞)内充满空泡[19]。益母草浸膏具有明显的杀精作用，且杀精效果随药物浓度的升高而增强，益母草与微波辐射协同作用时可促进小鼠睾丸细胞凋亡[20]。长春花中含有的长春碱可致使精子形成障碍;甘草可引起男性阳痿，睾丸和阴茎萎缩及乳腺非正常发育;苦参中含有的苦参碱能让精子瞬间失去活性，并致死[9]。

2.3 中药对受孕及胚胎发育的影响 中药多以复方药物被应用，性温和，许多人认为其补身无害，然其对于生殖细胞的毒害并不容易被察觉。实验发现[21]，芹菜中的芹菜素具有一定的抑制排卵的作用，且影响黄体的生成、分泌动能的发挥，从而导致胚胎着床后影响黄体对蜕膜的支持作用，导致孕体流出。蝉蜕可使雌鼠怀孕率降低，畸胎率升高，卵巢指数升高[16]。研究发现[12]，灌胃给药孕鼠不同剂量以花生油为溶剂的大豆异黄酮，可对受精卵的着床和胎鼠的发育产生不良影响，给药剂量超过50mg/kg时，胎鼠出现身长、尾长缩短，表明大豆异黄酮可引起胎鼠发育，尤其是生殖发育的异常。益母草水煎剂灌胃给药小鼠可产生一定的抗着床及抗早孕的作用，且可以兴奋子宫，致使腰疼流产[20]。

3 结语

中药对雌性、雄性生殖系统产生毒性的作用机理，可能是通过对下丘脑、垂体产生病变，导致其激素分泌异常，使得性腺发生病变，从而使得精子、卵子生成异常，造成不能受孕及妊娠中断。然而，鉴于对中药的管理及用药的安全评价并没有国际性的标准，所以，对于中药的组成成分及其发挥药效、产生毒性的机理研究并不多，有些并不清楚。

对于中药的安全性问题，历来备受我国传统中医学的重视，从不回避中药也具有不良反应的事实，自古就有“是药三分毒”的说法，更有“十八反”、“十九畏”之论。目前，对中药产生生殖毒性的认识主要是通过动物实验，然而，性别、物种之间存在着差异性，且是哪种成分产生的毒性还有待进一步深入研究。近年来，国家对中药的重视不断提高，这为以后的深入研究提供了坚实的基础，希望建立一套完整的中药监督管理体系为将来的安全用药提供方便。

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(综述讲座栏目编辑:张玉亭)

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2014-01-08)

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