母爱剥夺与神经行为发育

李亚菲，鲁利群

（1.成都医学院，成都 610500；2.成都医学院第一附属医院儿科，成都 610500）

母爱剥夺（maternal deprivation，MD）是一种早期的生命应激事件，会引起新生鼠成年后认知障碍、重症抑郁症和焦虑症等。人群流行病学研究资料显示，生命早期环境可影响成年后学习记忆、性格特征、情绪能力以及应激事件的处理能力。出生后早期是神经系统发育的高峰期，在这个时期经历应激会对幼儿期及成年以后的行为和心理发育造成影响。如早期经历创伤事件的抑郁症患者表现出抑郁症状更严重、首发年龄相对较小、病程多迁延、反复发作和抗抑郁药显效性明显降低等临床特点［1］。大量实验证明，出生后早期应激可以造成大鼠行为及神经分泌异常［2］；生命早期长时间母婴分离可以增加小鼠对应激的易感性［3］。MD影响的机制可能与神经损伤与再生、神经生化改变、内分泌改变等诸多因素相关。海马是人类处理长期学习、记忆、声光、味觉等事件的主要高级中枢，与应激有关的海马神经损伤与再生可能是MD的影响机制之一。

1 MD对神经行为发育的影响

1.1 MD对一般行为发育的影响

以往对人类及动物的研究结果均表明，生命早期的生活环境对个体身心健康的发育有重要影响。早期不愉快的生活经历可以导致个体生长发育迟缓，持续的社交功能、认知功能和行为发育的缺陷以及神经－免疫系统发生变化［4，5］。孙鸿燕等［6］对母婴分离的幼鼠采用三通互通脑功能仪测定幼鼠的行为变化，并用红外线摄像系统和视频合成记录幼鼠活动，结果显示，母婴分离组幼鼠活动的路程明显缩短、活动速度减慢，表明早期母婴分离可造成幼鼠行为的异常。出生后经历生命早期应激会影响个体的神经发育，导致发育过程中及成年后行为能力受损［7］。但江雪华等［8］研究结果显示，早期 MD的幼鼠与正常组幼鼠的被动逃避行为、逃避失败与主动逃避行为次数差异无统计学意义，并未表现出明显的习得性无助行为倾向。因此，母婴分离导致大鼠行为改变的机制尚不清楚，有待深入探讨。

1.2 MD对情绪记忆的影响

发生于生命早期的负性应激事件与个体成年期抑郁症的发生密切相关，早期经历了创伤性事件的人群在成年期患抑郁、躁狂和精神分裂等精神疾病的比例显著高于正常人群。Jacobs等［9］研究表明，经历早年丧亲的个体，在其成年期患重症抑郁症的风险增加。应激强度超出个体应付能力就可导致心理或躯体损害，常常引起抑郁、焦虑、孤独等负性情感体验［10］。动物实验研究也发现，早期的不愉快经历可影响个体神经行为发育。早年经历MD的小鼠，在青春期出现与同伴的交往能力降低、性行为减少，成年后强迫游泳实验［11］结果显示，漂浮时间明显延长等抑郁样行为。金晶等［12］对早年经历 MD的成年大鼠施以慢性应激，结果显示，MD可能损害了大鼠杏仁核脑区相关的情绪记忆。朱兆熊等［13］利用高架迷宫、矿场试验评定大鼠的情绪水平，研究结果显示，MD大鼠在新异环境中的探索能力下降、焦虑水平较高。因此，早年经历MD可诱发小鼠成年后的行为抑郁和焦虑样行为，并且对大鼠的情绪特征有持续性影响。关于MD对情绪记忆影响的机制可能与下丘脑－垂体－肾上腺轴（hypothalamic pituitary adrenocortical axis，HPA轴）系统的变化及大鼠海马区的糖皮质激素减少造成海马神经元凋亡有关。

1.3 MD对空间学习记忆能力的影响

Morris水迷宫是一种研究与海马功能直接相关的空间学习记忆测试模型，能较准确地反映动物的空间学习记忆能力［14］。有研究［15］显示，MD对幼鼠的空间学习记忆能力影响有限，且随着时间的增加影响逐渐减弱。MD也并不能影响成年大鼠的空间学习记忆能力［16］。另有研究［17］表明，MD 大鼠在空间学习、记忆能力均受到了一定程度损害，提示新生期MD可影响大鼠成年后的空间学习能力和记忆能力。秦丽娜等［18］研究认为，剥夺组大鼠定位巡航训练中寻找站台的潜伏期和游泳的总路程都有增多趋势，空间探索测试中在目象限的路程和时间百分比有所降低，但差异无统计学意义。以上实验结果受大鼠的遗传背景、应激状态、实验方法等因素影响。目前有关生命早期应激对人类影响的研究主要集中在情绪行为方面，较少涉及记忆能力的改变，尚有待进一步研究。

2 MD对海马神经再生机制的影响

就中枢神经系统而言，海马是调控学习、记忆和情绪功能的关键脑区，又是应激反应的主要靶器官，最易受应激影响。慢性应激可导致海马神经元萎缩、损伤，引起海马结构和功能的改变。

2.1 MD应激反应对海马神经调节的影响

应激反应是机体受到强烈刺激或有害刺激后产生的非特异性适应反应。HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，在应激反应中发挥核心作用。应激信号刺激下丘脑室旁核（PVN）分泌促肾上腺皮 质 激 素 释 放 激 素（corticotropin－releasing hormone，CRH），CRH作用于垂体前叶促使其分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），ACTH再促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素（glucocorticoid，GC）。海马既是应激的高位调节中枢，也是应激损伤的敏感区［19］，其参与HPA轴的负反馈调节，应激后造成的海马或穹窿的损伤可导致HPA轴的基础调节功能恢复减慢［20］。应激时过量的GC与海马上丰富的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合，负反馈调节HPA轴活性，降低体内高糖皮质水平，维持机体激素水平稳态。早年应激、成年慢性轻度应激和双重应激均会影响行为和海马神经营养因子，早年应激改变成年后慢性轻度应激的行为反应和海马神经营养因子调节，导致对轻度应激反应迟钝［21］。但慢性和急性严重应激时，血清中过高的GC使GR过度激活、受损、密度下降，HPA轴脱抑制，持续兴奋进一步加重海马锥体神经元的兴奋毒性，抑制海马齿状回新生的颗粒细胞生成，从而抑制海马神经发生［21］。

2.2 MD对海马齿状回区神经再生的影响

海马是脑内对神经病理事件脆弱的区域之一［22］。MD大鼠成年后其海马神经元可再生，新生神经元的再生可导致树突、轴突和突触的生长，从而影响海马功能，这种海马神经元再生是成年海马结构和功能可塑性的重要基础。张建彬等［23］研究显示，将Wistar大鼠于出生后第1天与母鼠分离3h，3w后大鼠齿状回的神经元数量与对照组相比有明显减少。早期的MD使90～100日龄（成年中期）成年SD大鼠海马齿状回神经再生减少［24］。上述研究提示，成年期应激和生命早期应激均会影响齿状回新生细胞的增殖与存活。有研究者提出，海马齿状回神经再生抑制导致的海马功能障碍，可能在抑郁症等精神病的治疗中起重要作用。甚至早年经历MD的大鼠，即使每周给予短暂的抚触，成年后大鼠海马神经再生无显著改变［25］。但 Oomen等［26］研究却显示，小鼠生后第3天24h的MD没有改变成年雌性大鼠海马的神经再生。因此，生命早期应激不一定都能导致成年期海马神经再生减少，应激程度、时期、持续时间、动物性别、品系以及处理方式等方面的差异是其主要原因。

2.3 MD对海马脑区突触可塑性的影响

突触可塑性（synaptic plasticity）被认为是动物学习记忆的内在机制。突触是一个神经元的冲动传到另一个神经元或另一细胞间的相互接触的结构。突触可塑性是指突触在一定条件下调整功能、改变形态、增加或减少数目的能力，既包括传递效能的变化，如长时程增强／长时程抑制（LTP／LTD），也包括形态结构的变化，如突触后致密物（PSD）增厚或变薄等。突触功效的提高是通过促进突触前膜释放神经递质和提高突触后膜的反应而实现的［27］。突触可塑性与学习记忆紧密相关，可塑性大则学习能力相对较强，机体的适应性也相对较强。作为评价突触强度改变的两个重要指标LTP和LTD，是研究突触可塑性的细胞机制模型。Blaise等［28］研究显示，MD组（MD1h／d）成年大鼠海马齿状回颗粒细胞的兴奋性突触后电位和群峰电位的幅度增大，持续时间延长，在杏仁核至海马通路的突触上记录，发现隔离饲养的大鼠其LTP和LTD均显著增强。阻断海马LTP可以损伤水迷宫反转学习，而促进海马LTD可以增强反转学习能力［29］。Si等［30］研究显示，MD不影响 CA1区突触后α－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异恶唑丙酸（AMPA）受体的功能。单串TBS刺激（θ波刺激频率）不能在对照组大鼠海马CA1区诱导产生LTP，但却能在MD组大鼠上诱导成功，提示MD使大鼠海马脑区LTP的阈值降低。这些实验结果与体电生理试验中的现象一致，进一步证实了中弱强度（1～3h）的MD增强了海马脑区的突触可塑性，并提示突触可塑性（包括LTP和LTD）是学习与记忆的细胞分子生物学基础。

3 结论

生命早期应激会影响人类成年后的性格特征、情绪和学习记忆能力，对个体能否形成正确的人生观、世界观和价值观也有着重大影响，甚至有可能导致心理或精神疾病的发生。但由于临床研究的局限性，作为生命早期应激的经典模型即大鼠MD模型被广泛应用。近年研究结果表明，新生期MD对大鼠行为发育、情绪记忆和空间学习记忆等均有影响，而早期应激对海马形态及其功能和神经内分泌功能的改变有持续性影响，其进一步的分子机制尚不十分清楚，是否通过环境与基因的相互作用，以及后期的丰富环境能否逆转这些影响，均有待进一步深入研究。

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