吲哚-2-酮类衍生物的合成

宋　旸，康从民

(青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042)

吲哚-2-酮类衍生物是一种重要的杂环类化合物。很多抗癌药物分子中都含有吲哚-2-酮结构，如多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼(图1)[1-2]能够直接抑制血管内皮细胞的生长与增殖，从而发挥高效抗肿瘤作用[3-4]。因此，合成吲哚-2-酮类衍生物对研究新型抗癌药物具有重要的意义。

图1　舒尼替尼的结构式

吲哚-2-酮类衍生物的合成方法分为直接取代法和取代靛红还原法[5-7]。直接取代法条件苛刻，不易操作，而且产率较低；取代靛红还原法易操作，产率较高。文献报道的取代靛红合成方法较多[8-12]：如Martinet合成法[13]，以芳香胺和丙酮二酸酯作用，然后水解、脱羧制得；Stoll合成法[14]，以苯胺与草酰氯作用后，再经Lewis酸闭环制得；Gassman合成法[15]，以苯胺与甲硫基乙酸酯作用，先闭环生成3-甲硫基-2-羟基吲哚，再经氧化制得；Sandmeyer合成法[16-17],以苯胺类衍生物与盐酸羟胺、水合氯醛反应生成异亚硝基乙酰苯胺类衍生物，然后在浓硫酸作用下发生分子内环合制得，原料易得、路线简短、条件温和、产率较高、产物较易分离，是较理想的取代靛红合成方法。

作者以苯胺类衍生物为起始原料，经Sandmeyer反应合成靛红类衍生物，再经水合肼还原，3位酮被还原成亚甲基，得到吲哚-2-酮类衍生物。合成路线如图2所示：

图2　吲哚-2-酮类衍生物的合成路线

1　实验

1.1　试剂与仪器

对甲苯胺、邻氯苯胺、盐酸羟胺，天津巴斯夫化工有限公司；对氯苯胺、80％水合肼，莱阳康德化工有限公司；对溴苯胺，国药上海试剂有限公司；水合氯醛，天津博迪化工有限公司；所用试剂均为分析纯。

Advance AV 500MHz型核磁共振仪(TMS为内标)，瑞士Bruker公司；X4型数字显微熔点仪，巩义予华仪器有限公司。

1.2　方法

1.2.1异亚硝基乙酰邻氯苯胺的合成

在500 mL三口烧瓶中加入蒸馏水200 mL，置于油浴锅内，温度调至35 ℃，然后加入200 mL蒸馏水，开启机械搅拌；然后将12 g(72.5 mmol)水合氯醛、40 g(281 mmol)无水硫酸钠加入三口烧瓶中，待反应物完全溶解后，加入35 mL溶有6.38 g(50 mmol)对氯苯胺与6.0 mL浓盐酸的水溶液；用恒压滴液漏斗加入50 mL溶有9.76 g(148 mmol)盐酸羟胺的水溶液；滴加完毕后，将温度升至80 ℃下反应2 h，用薄层色谱检测(展开剂体积比：石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)；冷却至20 ℃，真空抽滤，水洗，得到淡黄色固体异亚硝基乙酰邻氯苯胺。

1.2.27-氯靛红的合成

在100 mL三口烧瓶中加入98％浓硫酸15 mL，置于油浴锅内，开启磁力搅拌，升温至50 ℃；搅拌下分批缓慢加入7.35 g(0.037 mol)异亚硝基乙酰邻氯苯胺，0.5 h加完，控制温度在50～60 ℃；加毕，升温至70 ℃反应1 h；用薄层色谱鉴定无原料点后(展开剂体积比：石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，停止反应，冷却至室温，搅拌下缓慢倒入50 g碎冰中，磁力搅拌下水解0.5 h，然后冰浴静置0.5 h；抽滤，滤饼用水洗涤后溶于160 mL 10％NaOH溶液中，用稀盐酸调pH=3(析出沉淀)；抽滤(除去黑色杂质)，滤液用稀盐酸调pH=2(有大量固体析出)；抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得桔红色产物7-氯靛红11.72 g。

1.2.37-氯吲哚-2-酮的合成

将20.6 mL 80％水合肼加入250 mL三口烧瓶中，搅拌下加入7-氯靛红2.2 g，升温至100 ℃；补加7-氯靛红6.6 g，升温至110 ℃反应4 h；再升温到120 ℃，将反应液抽滤，收集固体，将固体悬浮于20 mL水中，搅拌下用浓盐酸调pH<3，于室温下搅拌12 h；抽滤，用大量水洗涤至滤饼基本无色，烘干，得到棕色固体7-氯吲哚-2-酮。

同法合成5-氯吲哚-2-酮、5-甲基吲哚-2-酮和5-溴吲哚-2-酮。

2　结果与讨论

2.1　中间体及目标化合物的表征

(1)异亚硝基乙酰邻氯苯胺：产率93.1％，熔点172 ℃(文献[18]值172～173 ℃)。

7-氯靛红：产率71％，1HNMR (DMSO)，δ：11.47(s,1H,N-H),7.65(d,1H,Ar-H),7.48(d,1H,Ar-H),7.09(t,1H,Ar-H)。

7-氯吲哚-2-酮：产率52.1％，1HNMR (DMSO)，δ：10.80(s,1H,N-H),7.23(d,1H,Ar-H),7.18(d,1H,Ar-H),6.97(t,1H,Ar-H),2.08(s,2H,Ar-CH2)。

(2)异亚硝基乙酰对氯苯胺：产率94％，熔点175 ℃(文献[18]值174～175 ℃)。

5-氯靛红：产率77％，1HNMR (DMSO)，δ：12.24(s,1H,N-H),7.73(d,1H,Ar-H),7.64(s,1H,Ar-H),7.39(d,1H,Ar-H)。

5-氯吲哚-2-酮：产率49.8％，熔点195 ℃(文献[18]值195～197 ℃)。

(3)异亚硝基乙酰对甲苯胺：产率86.2％，1HNMR (DMSO),δ：12.15(s,1H,N-H),10.10(s,1H,Ar-H),7.65(s,1H,CH=N),7.57(d,2H,Ar-H),7.13(d,2H,Ar-H),2.25(s,3H,Ar-CH3)。

5-甲基靛红：产率79.3％，熔点186 ℃(文献[18]值185～187 ℃)。

5-甲基吲哚-2-酮：产率59.3％，熔点174 ℃(文献[18]值173～174 ℃)。

(4)异亚硝基乙酰对溴苯胺：产率90.9％，熔点195 ℃(文献[18]值195～197 ℃)。

5-溴靛红：产率81％，1HNMR (DMSO)，δ：10.49(s,1H,N-H),7.24(s,1H,Ar-H),7.20(d,1H,Ar-H),6.80(d,1H,Ar-H)。

5-溴吲哚-2-酮：产率65.2％，熔点220 ℃(文献[18]值219～221 ℃)。

2.2　取代基团对反应时间和产率的影响

由于苯环上取代基团的不同，肟的合成难易程度也不同。在合成异亚硝基乙酰苯胺类衍生物的过程中，当苯环上取代基团为吸电子基团(如对氯苯胺和对溴苯胺)时，由于吸电子效应，使得胺上孤对电子密度减小，反应较难进行，反应时间较长，温度较高，优点是副产物较少，产率较高；当苯环上取代基团为供电子基团(如甲基)时，反应较容易，反应时间较短，温度较低，缺点是副产物较多，且多为黄色油状液体，冷却后为黄色固体，与产物混在一起，不易除去。

综合考虑，本实验采用适当降低温度的方法，尽量减少副反应的发生。对于生成的副产物，可以用水作为重结晶溶剂，并加入少量活性炭作为吸附剂进行纯化。该方法较文献[8-9]报道的正己烷+丙酮混合重结晶更经济环保。

2.3　还原剂的选择

靛红类衍生物还原制备吲哚-2-酮类衍生物的方法主要有克莱门森还原法和黄鸣龙还原法。由于靛红类衍生物存在酰胺键，当遇到盐酸等强酸时会水解，导致产率降低甚至实验失败；但也不能在强碱性环境下反应，否则会导致酰胺键水解从而影响产率。

综合考虑，本实验采用加入弱碱水合肼的方法来进行还原，一方面，水合肼可以作为还原剂参与反应，另一方面可提供适当的弱碱性环境以促进反应的进行。还原反应分两步进行：

第一步：靛红3位的羰基和肼反应，形成腙，该步反应较容易，反应迅速。

第二步：在较高温度下，腙转换为亚甲基。

2.4　7-氯吲哚-2-酮合成过程中的特殊性

(1)在合成7-氯靛红的过程中，加入异亚硝基乙酰邻氯苯胺的速度一定要慢，少量多次加入，同时控制温度在50～60 ℃。这是因为，加入速度过快会导致硫酸升温过快，容易产生副反应，而且生成黄色烟雾喷出，不利于安全。反应时间过长容易产生副反应，生成不易去除的黑色絮状聚合物，降低产率；反应时间过短，反应进行的不完全，产率也会降低。因此，本实验选择1 h作为较适宜的反应时间。靛红类衍生物粗产品采用NaOH溶解、HCl析出的方法进行纯化[8]。

(2)水合肼还原7-氯靛红生成7-氯吲哚-2-酮的过程中，要先加入少量的7-氯靛红，然后升温到100 ℃后再加入剩余的7-氯靛红。如果一次性加入，易生成淡黄色泡沫状物质并溢出，这是因为，7-氯靛红的3位羰基与过量的肼反应生成腙，腙分解生成的氮气使得产物呈泡沫状而溢出。

3　结论

以苯胺类衍生物为起始原料，先经Sandmeyer合成得到靛红类衍生物，再经水合肼还原得到系列吲哚-2-酮类衍生物：7-氯吲哚-2-酮、5-氯吲哚-2-酮、5-甲基吲哚-2-酮和5-溴吲哚-2-酮，产率分别为52.1％、49.8％、59.3％和65.2％。

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