妊娠中晚期糖皮质激素的合理应用

谭丽华++++++王萍萍++++++张秀娟

[摘要] 糖皮质激素在产科领域起着重要的作用。糖皮质激素对胎儿、新生儿敏感，能有效促进宫内胎儿肺脏的发育，降低新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的发生。对可能发生早产的孕妇合理应用糖皮质激素可预防NRDS的发生，妊娠中晚期孕妇产前合理地应用糖皮质激素有利于新生儿肺脏的发育，但产前多次、大剂量应用糖皮质激素会对胎儿机体产生不良影响。

[关键词] 糖皮质激素；合理应用；妊娠中晚期

[中图分类号] R459.1 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0191-03

妊娠中晚期应用糖皮质激素已有30余年历史[1]。但临床中关于应用时间及剂量方面仍存在分歧。胎儿和新生儿对糖皮质激素很敏感[2]，而糖皮质激素能有效促进胎儿肺脏的发育，降低新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）的发生。国外有研究表明，在妊娠中晚期即妊娠23～34孕周，且孕妇存在早产风险时，应用糖皮质激素可以降低NRDS的发生率，且可大幅度降低新生儿颅内出血以及新生儿死亡的发生率[3]；有学者推荐妊娠34周之前分娩的孕妇使用糖皮质激素[3]。但也研究表明，多次、大量肌内注射糖皮质激素可能对宫内胎儿及新生儿产生一些不良的影响[4]。因此，对有可能发生早产的孕妇肌内注射糖皮质激素时，应该选择合理的剂量及合理的时机。

1 妊娠中晚期糖皮质激素的常规用法

胎儿肺脏组织中的肺泡Ⅱ型细胞中有一种能与糖皮质激素结合的特异性受体，当孕妇肌内注射糖皮质激素时，这种受体与其结合，就会产生多种糖皮质激素相关性蛋白，并作用于肺泡上皮细胞，有效地促进肺表面活性物质的合成和释放，降低肺组织内毛细血管内的渗透压，从而减轻新生儿肺水肿症状，减少NRDS的发生[5]。目前国内最常用的糖皮质激素药物是地塞米松[6]。地塞米松肌内注射方法是5 mg/次，每12小时1次，共4次。经腹羊膜腔内注射地塞米松的方法是10 mg/次。妊娠期糖尿病患者可采用羊膜腔内注射。大量临床试验证明，用药24 h后至1周内，药物效果达到最佳，7 d后药效消失。对于是否重复、多疗程应用糖皮质激素，国内外学者作了很多的临床研究，认为单疗程用药能够起到促胎肺成熟的治疗效果[7]。

2 糖皮质激素在产科临床中的应用

由于糖皮质激素在产科临床中的应用特别广泛，如果应用不合理，会对胎儿机体生长、器官功能等产生终身影响[8]。

2.1 近期对胎儿的影响

妊娠中晚期应用糖皮质激素可能会影响胎儿胎心，使胎儿胎心率<110/min或>160/min，孕妇自感胎动较前减少，出现类似胎儿窘迫征象，也会导致剖宫产例数增多[9]。此外，对于存在严重胎儿生长受限和胎盘功能不全孕妇，如应用糖皮质激素，可能会对胎儿的循环系统产生很大影响，出现脐血流阻力增大，甚至出现脐血流舒张期消失或逆流，严重者可能出现胎儿死亡[10]。

2.2 远期对胎儿的影响

国内外不少动物研究表明，妊娠中晚期应用糖皮质激素对胎儿的脑组织及神经发育有不同程度的影响[11]。糖皮质激素对胎儿有印迹效应，尤其是对胎儿的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）[12]。但对于HPA轴的成熟及不同种属，它的特异性是不同的[13]，人类和灵长类在妊娠中晚期胎儿出生后，新生儿的神经系统大部分已经发育成熟，因此当母体在妊娠中晚期应用糖皮质激素时，会对不同种属和不同发育阶段的脑组织产生不同的作用[14]。目前，糖皮质激素对脑组织的影响尚不清楚，动物试验发现，地塞米松能使大鼠脑皮质星状细胞中成纤维细胞中的生长因子和神经生长因子基因表达增加，从而促进细胞凋亡[15]。妊娠中晚期单疗程肌内注射糖皮质激素不会影响胎儿神经系统的发育，提示临床中单疗程应用糖皮质激素是相对安全的[16]。国内外多种动物试验表明妊娠中晚期应用糖皮质激素可抑制胎儿生长，使动物胎仔出生时体重明显减轻[17]。孕期大量、多次应用糖皮质激素时，胎儿出生时的体重可能会明显降低。国外很多学者对妊娠<33周，妊娠中晚期应用糖皮质激素的新生儿临床观察表明，随着糖皮质激素应用次数的增加，新生儿的出生体重也相应地下降，而且头围缩小，脑组织重量也随之降低。Bloom等[18]对妊娠中晚期应用糖皮质激素的897例早产儿研究表明，应用糖皮质激素者胎儿体重明显降低，平均体重降低程度分别为24～26周12 g，27～29周63 g，30～32周61 g，33～34周79 g。Blondeau等[19]研究表明糖皮质激素影响胎鼠胰腺中β细胞的发育，使胰岛素浓度降低，从而使胎鼠宫内生长受限。糖皮质激素对胎儿生长的抑制可能与用药剂量及动物种类有关。生命早期接受超过生理剂量的糖皮质激素会对心脏的结构及功能有长期的负面影响。可逆性的心肌肥厚是胎儿糖皮质激素治疗的常见副作用之一，目前关于其机制仍然不明，可能与糖皮质激素引发的血糖血脂改变，进而影响心肌的能量代谢有关。国外在对婴儿早期接受糖皮质激素治疗的儿童的随访中尚未发现任何心血管方面异常。

对肾脏的影响：有观点认为糖皮质激素抑制肾单位的形成可能与肾脏的肾素-血管紧张素系统有关。同时，Kamphuis等[20]发现，新生大鼠接受糖皮质激素治疗可导致成年鼠肾脏损伤，肾衰竭的发病率增加。

对学习方面的影响：人类学研究发现，婴儿时期接受糖皮质激素治疗可导致幼儿心理运动发育指数偏低、智商下降，甚至需要接受特殊学校教育的概率增加[21]。动物试验也发现，新生大鼠接受糖皮质激素治疗可导致日后对空间学习的技能下降。新生儿时期接受糖皮质激素治疗还可能导致社会行为的改变，成年后大脑海马N-甲基-D天冬氨酸受体复合物的构成和功能异常可能与此有关[22]。新生大鼠接受地塞米松治疗后可导致少年时期玩闹行为增加，性冲动增加，遭遇挑衅行为时顺从性减低。

对母体的影响：妊娠中晚期应用糖皮质激素对母体的影响较小。在应用糖皮质激素后， 母体出现子宫内膜炎、绒毛膜炎及阴道炎的可能性增加，但对于不同剂量对母体产生影响的大小，目前国内外没有报道。

综上所述，糖皮质激素在产科领域中有重要作用，<孕35周的早产为其适应证[23]。由于人工表面活性物质、新生儿科技术的发展，新生儿死亡率和NRDS的发生率已显著下降，而随着对多次、大剂量应用糖皮质激素的副作用（特别是多次应用）认识的加深，目前各种研究证明单次用药合理有效，多次用药存在潜在的不良影响[24]。

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（收稿日期：2013-11-11 本文编辑：袁 成）