恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的近期疗效及安全性*

周 培 陈 辉 王鲁文 龚作炯△

1.武汉大学人民医院感染科(湖北 武汉，430060) 2.湖北省疾病预防控制中心

慢性乙型肝炎(CHB)失代偿期肝硬化是终末期肝病，由于各种严重并发症的产生，5年生存率仅为14%［1］。如何尽快抑制HBV 复制，是有效改善患者病情，提高其生存率的关键。近年来，研究报道拉米夫定(LAM)已被成功应用于CHB 相关的失代偿期肝硬化或肝衰竭的治疗［2，3］。与LAM 比较，恩替卡韦(ETV)具有更高的抗病毒活性及高基因耐药屏障［4］，目前在CHB 的抗病毒治疗中得以广泛应用，且多数取得很好的疗效［5］。然而，最近研究报道ETV 在治疗肝功能受损严重的CHB 过程中，包括失代偿期肝硬化，会出现乳酸性酸中毒［6，7］。本研究通过观察CHB 相关的失代偿期肝硬化患者在应用ETV 或LAM 治疗后的指标变化，探讨恩替卡韦治疗肝硬化失代偿期患者的近期疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1 月-2013年6 月我科住院的44 名CHB 肝硬化失代偿期患者作为研究对象。男35 例，女9例，年龄37～66 岁，平均(51.72 ±14.24)岁。依据2010年版慢性乙型肝炎防治指南中的诊断标准［8］，CHB 肝硬化失代偿期的主要特点包括:HBsAg 阳性;Child-Pugh B 或C 级;血清Alb ＜35 g/L，TBil ＞35 μmol/L，ALT 升高，PTA ＜60%;患者可出现腹水、肝性脑病及门脉高压症引起的食管、胃底静脉曲张或破裂出血。另外，入组患者HBV DNA≥104拷贝/ml，且入院前至少6 个月未行抗病毒治疗。

病例排除标准:①慢性乙型重型肝炎;②重叠感染HIV、HAV、HCV、HDV 或HEV;③妊娠;④合并自身免疫性肝炎;⑤酗酒者(酒精量≥80 g/d);⑥肝细胞癌(HCC)。

1.2 治疗方法 所有患者均给予相应的综合治疗，包括护肝、促肝细胞生长、白蛋白或血浆支持，防治各种并发症，如腹水、细菌感染、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等。恩替卡韦组患者(Group Ⅰ，22 例)加用恩替卡韦(商品名:博路定，中美上海施贵宝制药有限公司)0.5mg/次口服，1 次/d;拉米夫定组患者(Group Ⅱ，22 例)加用拉米夫定［商品名:贺普丁，葛兰素史克制药(苏州)有限公司］100mg/次口服，1 次/d。两组患者均被告知治疗意图，并签署知情同意书。

1.3 实验室检测 HBV 感染的血清学标志物定量测定采用电化学发光免疫分析(ECLIA)(ELECSYS，罗氏诊断，上海)。血清HBV DNA 检测采用实时荧光定量PCR (LightCycler，罗氏诊断，上海)。血清ALT、Alb、TBil、PTA 测定采用常规生化方法。每周检测上述指标，共8 周。

1.4 药物不良反应的观察及处理 所有患者每周进行动脉血气分析，检测血乳酸水平。若患者血乳酸水平＞2.0 mmol/L，诊断为高乳酸血症;＞4.0mmol/L，诊断为乳酸酸中毒，立即停用抗病毒治疗，同时行相关检查排除其他原因导致的乳酸性酸中毒，如败血症(发热，胸部X 线检查，尿液分析，血培养，腹水分析，腹部超声，炎症指标检测等);评估心肺功能(血压，心率，胸部X 线检查，超声心动图);及排除肠梗塞(体格检查，CT)等。

2 结果

2.1 一般情况 在44 例患者中，15 例(34.09%)HBeAg阳性，29 例(65.91%)HBeAb 阳性。两组患者在治疗前的临床特点(年龄、性别和肝功能)及病毒学特征(HBV DNA载量和HBeAg/HBeAb 阳性率)差异均无统计学意义。在8 周的治疗观察期内，35 例患者(79.55%)存活。两组患者的存活率比较差异无显著性意义(17/22 vs.18/22，P ＞0.05)，见表1。

表1 一般情况及治疗前各项观察项目在两组患者间的比较

表2 两组患者在治疗不同时段肝功能、PTA、HBV DNA 及乳酸的变化比较(±s)

2.2 两组患者不同治疗时段血生化及病毒学指标的变化 两组患者血清HBV DNA 水平均从治疗第2 周开始逐渐下降，但恩替卡韦组患者HBV DNA 水平在治疗后第5 周下降到低于检测下限(＜5 ×102拷贝/ml)，明显快于拉米夫定组。两组患者的ALT、TBil 及PTA 指标均较治疗前有明显改善 (P ＜0.05)，然而，伴随HBV DNA 的更快速下降，从治疗第5 周开始，恩替卡韦组患者Alb、TBil 及PTA 指标较拉米夫定组患者有更明显的改善(P ＜0.05)。在治疗后1 至8 周内，随着病情进展，两组均出现死亡病例，导致两组患者的例数发生相应变化。见表2。

2.3 9 例死亡患者的死因及有关检测、观察指标情况 9 例死亡患者的死因均为在治疗期间患者病情进行性加重，出现严重感染、肝性脑病、肝肾综合征或消化道大出血等严重并发症，经抢救无效死亡。9 例死亡患者均有明显的肝功能损伤，终末期肝病模型 (Model for End-Stage Liver Disease，MELD)评分均＞25。见表3。

表3 9 例死亡患者的一般情况及有关检测项目比较

2.4 药物不良反应的观察 在8 周的治疗观察期内，恩替卡韦或拉米夫定均无明显的药物不良反应，患者耐受性好。9 例死亡患者均有不同程度的高乳酸血症(2.0～4.0 mmol/L)，但无乳酸性酸中毒发生。见表2。

3 讨论

CHB 肝硬化失代偿期患者常并发自发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病等严重并发症，5年生存率低于15%。现已证实，HBV 持续复制是肝硬化失代偿期患者病情持续进展的主要原因，抑制HBV 复制可使患者病情稳定、有效阻止肝硬化继续发展，降低并发症的发生［9］。然而，临床上常用的抗HBV 药物中，干扰素由于抗病毒疗效有限，药物不良反应明显，且可诱导免疫增强，使肝损害进一步加重，因此肝硬化是干扰素的禁忌症。阿德福韦酯抗病毒活性较低，起效慢，且有潜在的肾毒性，因此不主张用于肝硬化失代偿期患者的治疗。拉米夫定虽已被报道成功应用于CHB 相关的失代偿性肝硬化或肝衰竭的治疗［2，3］，但由于其较易发生耐药性，不利于患者长期应用，因此拉米夫定在肝硬化失代偿期患者的应用中受到限制。恩替卡韦可强效快速抑制HBV 复制，具有高基因耐药屏障，5年的耐药率＜1.2%，远低于其他核苷类药物，且治疗后患者的肝组织学、病毒学和生化学应答率均优于拉米夫定［10］。

本研究通过观察CHB 相关的失代偿期肝硬化患者在应用恩替卡韦或拉米夫定治疗后的指标变化，探讨了恩替卡韦治疗肝硬化失代偿期患者的近期疗效及安全性。本研究结果提示，恩替卡韦较拉米夫定有更显著的抗病毒活性，可在短期内较迅速改善CHB 肝硬化失代偿期患者病情，是目前CHB 肝硬化失代偿期患者有效而理想的抗病毒药物。

最近，研究报道恩替卡韦在治疗肝功能受损严重的CHB过程中，包括失代偿期肝硬化，会出现乳酸性酸中毒严重不良反应［6，7］。为此，本研究观察了患者每周的血乳酸水平变化。结果显示:在8 周的观察期内，存活的35 例患者，无论使用恩替卡韦或拉米夫定治疗，均未出现血乳酸水平的升高。然而，9 例死亡患者均有不同程度的高乳酸血症(2.0～4.0 mmol/L)，但无乳酸性酸中毒发生。而且9 例死亡患者均有明显的肝功能损伤，MELD 评分均＞25。这是否提示，血清乳酸水平的升高主要与患者病情严重程度有关，而与抗病毒药物本身无明显相关，本研究尚不能明确，需进一步通过长期治疗观察。在CHB 肝硬化失代偿期患者应用恩替卡韦治疗的过程中，仍应警惕乳酸性酸中毒的发生。

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