鸦胆子油乳剂联合经导管肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌28 例临床观察*

王永辉 涂建飞 朱延焱 范晓希 周月芬

丽水市中心医院(浙江 丽水，323000) 1 肿瘤科，2 介入科，3 药剂科

肝癌在亚洲是第三大常见肿瘤，且多为局部晚期或转移性肝癌［1］。在我国，肝癌是仅次于肺癌的最主要恶性肿瘤，其发病率和死亡率在男女中分别为第5、6 位和第2、5 位，严重威胁着人们的健康［2］。TACE 是治疗不能手术的中晚期HCC 的“标准”手段［3］。对于转移性肝癌，以FOLFOX4 方案为基础的系统性化疗或口服索拉非尼在亚洲人群中也仅能获得6.4 或6.5 个月的中位生存期［1，4］。因此，如何进一步提高中晚期肝癌的治疗效果，控制临床症状并降低不良反应仍是目前临床需要不断探索的领域。鸦胆子油是我国传统中药，体内外研究发现，鸦胆子油能直接杀伤癌细胞、上调癌细胞抑癌基因，逆转肿瘤细胞化疗耐药、提高机体免疫功能而无明显毒副作用［5］。本研究总结我院鸦胆子油乳剂联合TACE (联合组)及单独TACE (TACE 组)治疗中晚期肝癌共56 例的临床及随访资料，比较两者的治疗差异，评估鸦胆子油乳剂联合TACE 在HCC 中的治疗价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年7 月-2010年7 月就诊于我院且满足下述条件的病例:①根据美国肝病学会诊断标准从影像学(CT/MRI/B 超)、肿瘤标志物检测和(或)病理学3 方面诊断为原发性肝癌。②既往未经过任何治疗的初治患者。③无肝外转移。④肝功能为Child A 或B 级。⑤经评估因以下原因不能手术:a.瘤灶多于3 处或估计术后余肝不能维持正常肝功能;b.经过评估瘤灶太靠近血管或胆管，技术上不能达到R0 切除;c.患者不愿手术。⑥血小板＞50 ×109/L，肾功能正常。⑦无肝硬化引起的食管静脉曲张出血史。⑧预计生存期＞3 个月。所有入组病例排除严重的梗阻性黄疸，门静脉主干癌栓，腹水，心脑血管疾病。

符合上述条件的病例56 例，其中男48 例，女8例;年龄42～75 岁，中位年龄60.5 岁;有乙型病毒性肝炎病史者49 例，无肝炎病史者7 例;血清甲胎蛋白(AFP) ＜400μg/L 者37 例，≥400μg/L 者19例;Child-Pugh 肝功能分级A 级43 例，B 级13 例;肿瘤单个病灶者28 例，多个病灶的28 例;肿瘤直径(如多发为全部肿瘤最大直径之和)＜5cm 者35 例，≥5cm 者21 例;入组时联合组及TACE 组的KPS 评分分别为85.00 ±13.19 和84.25 ±11.43，两组各方面比较均无统计学差异(P ＞0.05)，见表1。

1.2 治疗方法 ①两组患者均在在数字减影血管造影(DSA)设备支持下，采用Seldinger 技术穿刺右侧股动脉，选择性插管分别至腹腔干动脉及肠系膜上动脉，高压注射造影剂进行动脉造影，观察肝脏内病灶的供血状况，然后进行选择性或超选择插管至肿瘤供血动脉，根据肿瘤大小，联合组患者多次交替注入药物共液化碘油10～30ml，奥沙利铂135mg/m2，氟脲苷(5-FUDR)1 000mg/m2，鸦胆子油乳剂30～60ml，并在完成TACE 的第2 天开始每日静脉滴注鸦胆子油乳剂30ml，连用15 天。TACE 组患者不应用鸦胆子油乳剂进行动脉栓塞和静脉滴注，其余程序同联合组。所有病例对部分伴有动静脉瘘的患者均注入1～2mm 明胶海绵进行栓塞。TACE 治疗时间间隔一般为4～6 周。②支持治疗:两组患者TACE 术前均预防性止吐治疗，术后根据患者胃肠道反应情况止吐1～3 天，常规护肝治疗7～10 天。对于合并病毒性肝炎的患者，进行抗病毒治疗，并将病毒控制在1 ×103拷贝/ml 以下。

1.3 临床观察 所有患者于治疗前后检测血、尿、大便常规，肝肾功能及AFP，凝血功能，行心电图及胸腹部CT 检查。首次TACE 前及TACE 治疗3 次后记录患者KPS 评分、血CD4+、CD8+淋巴细胞亚群数量、CD4+/CD8+比值。参照NCI 不良反应分级标准记录治疗过程中的不良反应。

1.4 疗效评价 ①近期疗效参照修改后的传统实体瘤疗效评价标准(mRECIST)，在TACE 治疗3 次后进行评价，肿瘤CT 动脉期强化消失或癌灶动脉期强化直径缩小30%定义为有效。②生活质量:以KPS评价生活质量，评分增加为生活质量改善。

1.5 随访 在接受治疗过程中，前次治疗结束后的4 周内进行增强CT 扫描确定碘油沉积情况和病灶活性情况，根据mRECIST 标准，若随访结果为CR (完全缓解)或PR (部分缓解)，则CT 随访间隔时间延长为1 个月。对于随访为SD (稳定)或PD (恶化)者，则继续追加治疗。至疾病进展时间(TTP)定义为开始治疗到出现随访结果为PD 的时间间隔。总生存期定义为开始治疗至患者死亡或至研究终点。对所有病例进行随访，随访时间6～37 个月，无失访病例。

1.6 统计学方法 采用SPSS 16.0 软件包进行统计学处理，计量资料用均数±标准差表示，两组之间的比较采用t 检验。计数资料比较采用χ2检验，生存分析采用Log-Rank 检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况 联合组28 例患者共完成132 次TACE 术，人均5.7 次;TACE 组28 例患者共完成135次TACE 术治疗，人均5.9 次，两者经Mann-WhitneyU 检验后无统计学差异。对于出现肝外转移或不适合TACE 治疗者，则行索拉非尼靶向治疗或FOLFOX4 方案化疗，TACE 治疗后适合行射频治疗的患者行射频消融治疗，两组后续治疗经卡方检验均无统计学差异(P ＞0.05)。

2.2 两组患者肿瘤缓解率比较 见表2。

表2 两组患者肿瘤缓解率比较(n)

2.3 两组患者治疗前后KPS 评分比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后KPS 评分的变化

2.4 两组患者治疗前后血清CD4+、CD8+数量及CD4+/CD8+水平的变化 见表4。

表4 两组患者治疗前后T 细胞亚群的变化比较(±s)

表4 两组患者治疗前后T 细胞亚群的变化比较(±s)

2.5 至疾病进展时间(TTP)及总生存期的比较联合组及TACE 组中位TTP 时间分别为10 个月和8个月，差异有统计学意义(P ＜0.05)。联合组及TACE 组1、2、3年总生存率分别为96.3%，62.4%，23.7% 和92.2%，70.3%，21.3%，差异无统计学意义(P=0.67)。

2.6 不良反应 两组患者均出现Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐、低热及Ⅰ～Ⅱ度肝功能损害，对症治疗后缓解。联合组患者有10 例出现Ⅲ/Ⅳ度白细胞减少，8例Ⅱ/Ⅲ度血小板减少;TACE 组患者有14 例出现Ⅲ/Ⅳ度白细胞减少，11 例Ⅱ/Ⅲ度血小板减少，经卡方检验，无统计学差异(P ＞0.05)。两组骨髓抑制情况经对症升白细胞及输注血小板治疗后缓解。

3 讨论

HCC 是我国常见的恶性肿瘤，占全部癌症发病病例的10.3%，仅次于肺癌［2］。TACE 是不能手术切除的中晚期肝癌的首选治疗方法［3］。有研究表明［6］，TACE 可以达到10%～20%的肿瘤完全坏死率，但单纯TACE 术并未显示出生存优势。因此，对于中晚期肝癌，如何在TACE 基础上结合其他治疗一直是肝癌临床实践的研究热点。

鸦胆子载于《本草纲目拾遗》，其性苦、寒，归大肠、肝经，具有清热解毒、腐蚀赘疣、软坚散结、止痢截疟的作用。鸦胆子油乳剂是采用石油醚提取物为原料，精制大豆磷脂为乳化剂制成的水包油型乳剂，为我国首创的抗肿瘤中药剂型，其主要活性成分为油酸和亚油酸。大量动物实验及临床试验表明，鸦胆子油乳剂为细胞周期非特异性抗肿瘤药，对G0、G1、S、G2、M 期肿瘤细胞有直接杀伤和抑制作用，能明显抑制肿瘤细胞DNA 的合成，并能直接进入肿瘤细胞，使之变性坏死［5］。鸦胆子油乳剂不但可直接杀伤肿瘤，黄挺等［7］研究还发现，鸦胆子油能上调TIP30 突变型细胞中的TIP30 抑癌基因相关蛋白的表达，并能抑制细胞的增殖，而TIP 基因是一种可促进细胞凋亡并抑制血管生长抑癌基因。肝细胞癌对化疗药物抗拒一直是肝癌系统性化疗效果差的原因之一，有研究发现［8］，鸦胆子油可逆转卵巢癌细胞株的耐药而使肿瘤细胞重新获得化疗药物敏感性。本研究对28 例HCC 进行TACE 联合鸦胆子油乳剂进行治疗，结果发现联合组治疗有效率为71.4%，显著高于TACE 组的57.1% (P ＜0.05)，且联合组的中位至疾病进展时间显著长于TACE 组(10 个月vs 8 个月)，推测联合组中，应用鸦胆子油乳剂进行动脉栓塞和静脉滴注，可能逆转了肝癌细胞的耐药，促进了肝细胞癌的凋亡，并可能和化疗药物起到了协同作用。

Ⅲ期临床试验证实，以奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5FU)为基础的FOLFOX4 方案对转移性肝癌进行系统性化疗，可以使肝癌患者获益［1］，因氟脲苷(FUDR)是5FU 的衍生物，两者有相似的抗肿瘤作用机制，但FUDR 比5-FU 具有更高的肝脏摄取率，本实验以FUDR 代替5-FU 进行化疗栓塞。俞进友等［9］用鸦胆子油联合化疗药物、碘化油对原发性肝癌进行化疗栓塞，部分病例行手术治疗发现，鸦胆子油确实有一定的抗癌和动脉栓塞作用，但明显不及碘油。本实验对所有患者均进行奥沙利铂联合FUDR 进行化疗，联合组患者予鸦胆子油乳剂进行术中栓塞联合术后静脉滴注治疗，和既往研究［9］不同，但同样取得了较好的短期效果和TTP 时间。

鸦胆子油除了对肿瘤有直接作用外，还能增加人体的免疫功能，改善生活质量。余寿益等［10］研究115 例肺癌患者发现，鸦胆子油乳剂联合化疗，较单纯化疗组，其CD3+、CD4+及CD4+/CD8+显著升高。本研究对所有病例在TACE 治疗前后进行外周血CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较发现，两组患者治疗前外周血CD4+、CD8+细胞及二者比值差异无显著性意义，治疗后联合组患者外周血CD4+细胞及CD4+/CD8+比值明显高于TACE 组，而治疗后KPS评分两组差异也有显著性意义，表明TACE 联合鸦胆子油乳剂确实可以改善中晚期肝癌患者的免疫功能及生活质量。

虽然两组患者总生存期无明显差异，但鸦胆子油乳剂联合TACE 治疗不失为HCC 的一种安全、有效的方法，有关TACE 与鸦胆子油乳剂的治疗顺序、组合及鸦胆子油乳剂的治疗剂量、疗程等问题有待于进一步探讨。

［1］Qin S，Bai Y，YE S，et al.Phase Ⅲstudy of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOX4)versus doxorubicin as palliative systemic chemotherapy in advanced HCC in Asian patients ［J］.J Clin Oncol，2010，28 (15 Suppl):4008.

［2］陈建国，陈万青，张思维，等.中国2003 -2007年肝癌发病率与死亡率分析［J］.中华流行病学杂志，2012，33 (6):547 -553.

［3］Bruix J，Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma:an update ［J］.Hepatology，2011，53 (3):1020 -1022.

［4］Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase Ⅲrandomised，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Lancet Oncol，2009，10 (1):25 -34.

［5］韩凤娟，蔡冬燕，吴效科，等.鸦胆子油乳抗肿瘤机制研究进展［J］.现代肿瘤医学，2013，21 (3):669 -671.

［6］Bruix J，Sala M，Llovet JM.Chemoembolization for hepatocellular carcinoma ［J］.Gastroenterology，2004，127 (5 Suppl 1):S179 -188.

［7］黄挺，蒋超，肖华.鸦胆子乳剂对HepG2 细胞系中突变型TIP30基因表达及细胞增殖的影响［J］.中国中医药科技，2009，17(1):38 -39.

［8］陈丹，陈萍，祝敏，等.鸦胆子油乳对人卵巢癌耐药细胞A2780/DDP 的耐药逆转作用［J］.中国中医急症，2009，18 (4):598-599.

［9］俞进友，朱良志，夏曙祥.浅谈鸦胆子油在原发性肝癌介入治疗中的作用(附40 例分析)［J］.中国肿瘤临床与康复，1995，2(4):49 -50.

［10］余寿益，田华琴，郎江明，等.鸦胆子油乳剂联合化疗对中晚期肺癌患者细胞免疫功能的影响［J］.南方医科大学学报，2006，26 (7):1037 -1038.