microRNA在硒对免疫调控中作用的研究进展

李 术，杨子江

（东北农业大学动物医学学院，哈尔滨 150030）

microRNA在硒对免疫调控中作用的研究进展

李 术，杨子江

（东北农业大学动物医学学院，哈尔滨 150030）

MicroRNA（miRNA）是一类参与基因转录后调控的长度约为18～25个核苷酸的小RNA，其在细胞内具有多种重要的调节作用。研究表明，miRNA在动物免疫系统中具有重要功效，文章探讨miRNA的合成与生物学功能，从miRNA对T淋巴细胞和B淋巴细胞发育、对免疫系统疾病调控及在缺硒性免疫抑制中的作用进行综述。

microRNA；免疫；硒；细胞分化

MicroRNA（miRNA）是一种内源性的、非编码的小分子RNA，可通过介导基因转录后沉默调控基因表达。miRNA主要作用于基因转录后水平，通过抑制mRNA的翻译或者影响mRNA稳定性起到抑制目标mRNA表达作用参与并调控机体细胞生物学活动[1]，在生物体内的各种生理过程发挥重要调控作用[2]。1993年在线虫体内发现lin-4[3]和let-7[4]，目前已在几十类物种中发现超过千种miRNA。miRNA广泛参与多种细胞的增殖、成熟、分化、凋亡和机体发育、代谢、肿瘤形成等生理或病理过程。研究认为miRNA可调控约30%人类编码蛋白质基因组，一种miRNA可与多个靶mRNA结合[5]。

1 miRNA的生物合成及功能特性

1.1 miRNA的生物合成

miRNA并非由相应基因直接转录形成，其基因由RNA聚合酶Ⅱ生成初级转录产物miRNA（Pri-miRNA），初级miRNA包括有5'帽子结构与多聚腺苷酸结构[6]。Pri-miRNA分子在细胞核中经过双链RNA特异性核酸酶RnaseⅢ-Drosha作用，形成70～100 nt具有茎环结构RNA分子（Pre-miRNAs）。Pre-miRNAs分子在转运蛋白-5（Exportin-5）作用下转运至胞质中，被另一个双链RNA特异性核酸酶RnaseⅢ-Dicer识别，被进一步切割成长约22 nt小分子RNA，即成熟的miRNA。成熟的miRNA在RNA诱导沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）引导下，与互补靶mRNA完全或不完全配对，降解靶mRNA或调控其转录后翻译[7]。

1.2 miRNA生物学功能

miRNA参与生命过程中重要进程，包括早期胚胎发育、细胞增殖、细胞凋亡、脂肪代谢，机体甚至可通过miRNA途径调节干细胞分化。miRNA途径可能是使干细胞对外界信号不敏感而导致细胞周期停止在G1/S过渡期的一个机制[8]。miRNA序列、结构、丰度和表达方式具有多样性，其作为mRNA编码蛋白质调节因子，对基因表达、细胞周期调控及个体发育产生重要影响。

研究显示，miRNA主要通过三个步骤发挥其生物学功效：①首先编码DNA转录为带有发夹结构的长链初级miRNA转录物，该转录物在细胞核内裂解为miRNA前体。②miRNA前体在Exprotein-5的协助下转运至胞浆内[9]，成为成熟的双链miRNA。③成熟miRNA的一条链与miRNA诱导产生的沉默复合物相互作用，通过与靶mRNA的3'端非翻译区结合在翻译水平上抑制基因的表达，而另一条链则被降解[10]。目前，研究认为成熟miRNA可通过两种方式与靶mRNA结合，一是完全性碱基互补配对结合，导致靶mRNA会在RNA酶的作用下发生降解；二是不完全性碱基互补配对结合，这时靶mRNA会发生翻译抑制[11]。

1.2.1 miRNA对细胞增殖分化的影响

研究表明，miRNA参与调控多种细胞增殖和分化过程。在细胞分化这一复杂过程中，miRNA调控基因的方式是多对多的，一个miRNA分子可作用于多个靶基因，既可调控一个细胞里多个靶基因来影响细胞分化，也可通过调控不同细胞中靶基因，从而使细胞的功能不同[12]。miRNA对细胞周期反馈调控作用广泛存在。miR-17-92簇中miR-17-5p和miR-20a经转录因子E2F转录活化，靶定E2F mRNA，最终影响E2F蛋白合成，避免细胞周期中关键分子E2F异常积聚，发挥对增殖信号监控作用[13]。miRNA还与造血干细胞调节有关，Georgantas等利用miRNA芯片方法扫描BMSC 和PBSC中228个miRNA的表达情况，其中共同表达33个miRNA被定义为造血干细胞特异性miRNA[14]。研究表明，miRNA与Th细胞分化具有密切联系。例如在Treg中，miR-155处于高表达状态，主要受到Foxp3调节。但miR-155丢失不会导致Treg抑制免疫功能丧失，会导致Treg数量上减少，原因是miR-155对细胞因子信号抑制物1（Suppressor of cytokine signaling 1，SOCS 1）发挥抑制作用，促进Treg的增殖活性，但该通路却与Treg免疫抑制功能无关[15]。miRNA还对骨骼肌细胞增殖分化具有调控作用，例如miR-1促进成肌细胞分化，抑制成肌细胞增殖，而miR-133则相反[16]。有研究表明，在3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化的过程中，存在miRNA表达谱变化，其中miR-l、miR-98、let-e可能起重要作用[17]。

1.2.2 miRNA对糖代谢的影响

在动物体内miRNA对糖类代谢调控具有重要作用。首先，miRNA可调节葡萄糖摄入。葡萄糖转运子家族（Glucose transporters，GLUTs）在哺乳动物中普遍存在，是一种能够促进葡萄糖跨膜运输膜蛋白。研究表明，miRNA能够通过调节GLUTs表达调节肿瘤细胞糖代谢。过表达miR-223使得GLUT4表达增加，促进细胞对葡萄糖摄取[18]。另外，miR-133抑制GLUT4蛋白表达，导致胰岛素介导的葡萄糖摄入减少。表明miR-133能通过作用于GLUT4负向调控葡萄糖摄入。在人膀胱癌细胞系统中，miR-195-5p通过直接靶向下调GLUT3表达，抑制葡萄糖的摄取和细胞增殖[19]。miRNA能通过改变GLUTs表达调节葡萄糖摄取，影响肿瘤细胞中糖代谢过程。miRNA还调控糖酵解过程中关键酶。研究表明，miRNA能够调节糖酵解过程中的关键步骤，尤其是调节其中关键酶。己糖激酶2（Hexokinase 2，HK2）是糖酵解中的第一个限速酶，在人肺癌组织中，miR-143表达与HK2的蛋白水平呈负相关，miR-143通过直接靶向作用于HK2，降低葡萄糖代谢，抑制癌细胞增殖及肿瘤形成[20]。

Karolina等通过对GK大鼠研究发现，糖尿病组大鼠与健康组大鼠比较，有29种miRNA表达存在差异，其中miRNA-222和miRNA-27a在脂肪组织中表达上调，miRNA-195和miRNA-103在肝组织中表达上调[21]。miRNA还可通过影响胰岛素分泌间接调节糖代谢。研究结果表明，miRNA-7在胰腺发育和分化过程中均起重要作用[22]。在胰岛细胞中，miRNA-375表达下调，通过蛋白激酶A（PKA）途径调节胰岛素的分泌，其在高糖条件下刺激胰岛细胞分泌胰岛素，可使胰岛素分泌增加[23]。

1.2.3 miRNA对脂肪代谢的影响

研究发现，miRNA可对脂蛋白合成、胆固醇逆转运和胰岛素信号途径下游进行修饰，成为这些途径的潜在生物标记以及治疗脂类代谢疾病的靶标。Heneghan报道，miRNA参与脂肪细胞分化，其中有些miRNA是脂肪细胞分化负调控者，有些miRNA却能加速脂肪细胞分化[24]。试验证明，用miR-33模拟物增加miR-33表达可导致多种细胞中ABCA1 mRNA和蛋白表达水平下降，流向apoA1的胆固醇量也下降；相反，抑制内源性的miR-33可导致ABCA1蛋白表达量增加，流向apoA1的胆固醇量也增加，这些结果表明miR-33可以靶向ABCA1，下调其表达，进而起到调控胆固醇输出作用[25-27]。除ABCA1外，还发现miR-33也能靶向另两个与胆固醇运输有关的基因ABCG1（仅啮齿类）和NPC1。miR-33通过靶向这些与胆固醇流动相关的基因，调控胆固醇的稳态。miR-33除能调控胆固醇的稳态及HDL的生物合成外，还靶向与脂肪酸β-氧化相关基因，调控脂肪酸代谢。研究表明，miR-33可以靶向在脂肪酸氧化途径中发挥作用的CPT1A、CROT和HADHB等基因，且与其结合位点高度保守。在肝脏细胞中过量表达miR-33能显著降低CPT1A和HADHB蛋白表达水平[28]。ABCA1和ABCG1不仅在胆固醇逆转运过程发挥作用，同样能介导磷脂流向apoA-1和HDL。miR-33能调控ABCA1和ABCG1表达，暗示miR-33也能间接调控磷脂外流。miR-33除调控磷脂表达水平外，肝细胞内甘油三酯表达水平也随miR-33表达量改变而改变。Allen等发现，miR-33调控胆汁转运蛋白ABCB11和ATP8B1的表达，miR-33过表达后显著抑制人和小鼠肝脏ABCB11和ATP8B1的表达，并伴随胆汁酸水平、胆固醇总量、酯化胆固醇量升高；miR-33沉默后，ABCB11和ATP8B1的表达水平显著升高，胆汁以及胆汁酸的分泌速率相应提高[29]。

2 miRNA对免疫B细胞和免疫T细胞发育的调控

Monticelli等检测过人类造血细胞中组织特异性的miRNAs在不同造血细胞系及其在不同阶段中表达水平，结果显示miRNAs在血液系统细胞的分化方面起重要调节作用[30]。对于免疫系统，已有报道miRNAs参与免疫细胞的成熟与分化[31-33]。

2.1 miRNA影响免疫B细胞发育的调控

miR-155是目前发现的靶基因最多的miRNAs之一。在免疫系统，miR-155可以直接作用于多种基因，如转录因子、细胞因子、蛋白受体及酶类等。在B细胞中发现的miR-155靶基因有c-MAF、PU.1、AID和SHIP等，并分别在B细胞成熟、产生高亲和力抗体、记忆性B细胞的形成和体细胞高频突变中起重要作用。

miR-150与免疫细胞发育密切相关，主要表达于成熟淋巴细胞，是B细胞发育的负向调控分子，miR-150表达随着B淋巴细胞发育成熟而增多，导致B细胞的发育停留在pro-B阶段[34]。Xiao等通过转基因和基因敲除技术，发现淋巴细胞内c-Myb与miR-150的表达呈负相关，说明c-Myb是miR-150影响淋巴细胞发育的关键环节之一[35]。miR-150的另外两个靶点生存素（Survivin）和Foxp1，都可促进B细胞发育。

miR-17～92包括miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b-1和miR-92-1[36]。miR-17～92维持免疫细胞的正常发育通过具有促进淋巴细胞凋亡作用的PTEN和Bim完成[37-38]。Chen等发现miR-181a主要表达于B淋巴细胞。造血祖细胞内miR-181a表达的上调，可增加外周血B细胞的数量，但降低T细胞数量，说明在免疫细胞发育过程中，miR-181a负向调节T细胞发育[39]。

2.2 miRNA影响免疫T细胞发育的调控

在T细胞中，miR-155通过直接作用于c-MAF、IFN-gRα、SOCS1及smad2等维持辅助性T细胞分化的平衡及内环境稳定。研究人员分析基因芯片图谱发现多个与骨髓增殖相关的转录基因受到miR-155调控。推测miR-155参与髓系细胞的增殖分化[40]。有研究表明，miR-155在天然免疫反应中具有重要作用。敲除Bic/miR-155基因的小鼠出现免疫缺陷和呼吸道重塑[41]。进一步检测发现，miR-155主要调控包括IL-4、CCL5和转录因子c-Maf等，miR-155还与辅助T细胞的分化和介导T细胞参与的免疫反应密切相关[42]。

除miR-181a以外，miR-350、miR-92、miR-669c、miR-297、miR-15b、miR-150、miR-24和miR-27a均参与T细胞的发育和分化。Neilson等阐述miR-181a负向调节T细胞发育的机制：在胸腺发育阶段，miR-181a在CD4+CD8+T细胞表达较高，与CD69及T细胞受体（T cell receptor，TCR）靶点作用，一方面抑制CD69表达，使胸腺内成熟T细胞输出数目减少；通过抑制TCR表达，使阳性选择后存活的T细胞数量降低[43]。

3 miRNA与硒对免疫系统的影响与联系

3.1 缺硒对免疫功能的影响

研究表明，硒在包括肌肉代谢、氧化防御、神经生物学、衰老和繁殖等方面具有重要作用，近些年来，硒也被发现是一种维持免疫系统正常功能的必要元素[44-46]。硒对机体免疫功能的影响是多方面的，动物缺硒会抑制淋巴细胞的活性，包括T、B淋巴细胞、NK细胞和吞噬细胞等；适量的硒可以提高机体免疫功能，但过量的硒则会引起细胞免疫和体液免疫水平下降，主要表现是免疫抑制[47]。

3.1.1 硒对动物细胞免疫功能的影响

硒能增强机体细胞免疫功能，缺硒时，T、B淋巴细胞增殖、分化及对有丝分裂原的刺激均受抑制，可见硒可促进淋巴细胞增殖与分化，增强T细胞的细胞毒作用和淋巴因子分泌[48]。Jelinek等研究表明，断奶羔羊日粮中缺硒时，外周血液淋巴细胞对植物凝集素刺激的增殖效应明显受到抑制，补充硒后，这一指标有明显改善[49]。张华等研究发现，适量硒能明显提高体外培养细胞的转化，说明硒可使受抑细胞逆转[50]。

硒对细胞因子的分泌也有促进作用，通过多种生物学效应调节机体免疫功能。硒缺乏可明显降低雏鸡血清中白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素2β （IL-2β）含量，却大幅度升高TNF含量，说明日粮缺乏硒时雏鸡免疫力降低，并出现贫血、渗出性素质、组织出血、坏死等临床病理学变化[51]。高元等研究表明，硒促进淋巴细胞分泌IL-6，同时增强IL-6活性；因为IL-6能够影响成熟的B细胞产生特异性的IgM、IgG和IgA等，进一步证明硒对体液免疫功能的作用[52]。活化的T淋巴细胞分泌IL-2，作为T细胞发育过程中重要生长因子，IL-2进一步刺激T细胞的分泌、增殖。杜立芹补硒试验发现，硒可使免疫功能低下的小鼠血清IL-2含量升高，可提高机体免疫功能[53]。

3.1.2 硒对动物体液和非特异性免疫功能的影响

体液免疫，即以B细胞产生抗体达到保护目的的免疫机制，关键是受到刺激而分化为浆细胞所产生的抗体。方国跃研究证实硒对动物体液免疫会产生重要影响，硒能通过促进B淋巴细胞产生抗体，维持并升高血液中的抗体水平，补硒还可通过影响细胞内GSH等的含量调节免疫功能[54]。贺奋义研究表明，给缺硒的绵羊注射0.2 mg·kg-1亚硒酸钠后，绵羊对布什杆菌和梭状芽孢杆菌类毒素免疫抗体滴度明显提高，用含硒型牛副伤寒活疫苗给牦牛免疫，可延长抗体在体内的存在时间，如血硒浓度超过0.05 μg·mL-1时抗体水平可维持90 d[55]。黄克和等探讨硒对雏鸡体液免疫功能和抗自然感染能力的影响，发现新城疫N-79型疫苗接种10 d后，与对照组相比，补硒组的新城疫HI抗体滴度均增高，血清IgG水平也均显著高于对照组[56]。同时，硒还通过动物体内的巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞实现对非特异性免疫的影响，主要是影响巨噬细胞吞噬效率及杀菌活性。但过量的硒会导致免疫抑制，研究发现雌鼠补充超过最适水平的硒会使免疫细胞应答发生改变[57-58]。鸡日粮中硒过量会导致鸡的免疫组织发生损伤，免疫机能受到抑制[59]。

3.2 miRNA在免疫系统疾病中的作用

研究发现miR-155通过抑制Toll样受体/白介素-1（TLR/IL-1）信号通路而负反馈调节机体在微生物入侵后产生炎症性细胞因子能力[60]。O'Connell等发现，miR-155除促进巨噬细胞释放炎症性细胞因子，可促进促炎性辅助性T细胞（Th1和Th17）分化[61]。研究发现miR-155是通过降低MyD88的表达抑制Hb诱导的炎症因子释放[62]。敲除miR-155基因的小鼠B细胞数量明显减少，转化的浆细胞也不能产生高亲和力抗体，miR-155的这一影响通过转录因子Pu.1介导实施[63]。微生物入侵后，miR-155在天然免疫细胞中的表达明显升高，一方面促进免疫细胞释放炎症性因子以清除微生物，另一方面也以负反馈调节的方式抑制免疫过表达。而miR-155 在B细胞和辅助性的T细胞分化成熟方面也起重要作用。当miR-155缺陷时，B细胞不能产生高亲和力的抗体及记忆性B细胞，辅助性T细胞分化不平衡，无法在微生物再次入侵时启动体内的特异性免疫应答。miR-146也参与机体天然免疫反应，在巨噬细胞中，Toll-like受体配基、TNF-α和IL-1β均可以使miR-146表达上调，miR-146将通过负反馈机制下调一些炎症因子[64]。最近，试验已在动物体内展开。Moschos等用LPS刺激小鼠，发现小鼠肺中有12种miRNAs快速和瞬间表达增高，分别是miR-21、miR-25、miR-27b、miR-100、miR-140、miR-142-3p、miR-181c、miR-187、miR-194、miR-214、miR-223和miR-224[65]。说明这些miRNAs均可参与天然免疫反应，其确切机制有待于进一步研究。此外，miR-146a通过细胞内模式识别受体的信号通路，影响巨噬细胞炎症反应[66]。miR-146a作用靶点正是TLR信号通路中重要分子肿瘤坏死因子受体相关因子6（Tumor necrosis factor receptorassociate factor，TRAF6）和IRAK1。伴随miR-146a表达的上调，THP-1细胞上TLR接收到LPS刺激后，通过Myd88途径上调TNF-α、IL-6等的表达。某些炎症介质也可上调miR-146a表达，因此miR-146a可能是TLR信号通路的负反馈机制之一[64]。

3.3 miRNA在硒对免疫调控中的作用

动物体内许多蛋白都含有硒，通常把硒以硒代半胱氨酸（Sec）的形式合并到多肽链中的蛋白质称硒蛋白（Selenoprotein），把以其他方式结合硒蛋白质称含硒蛋白（Se-containing protein）。硒在机体内发挥其生物学功效由硒蛋白完成。在胸腺发育的过程中，miRNA miR-181a以CD69和T细胞受体（T cell receptor，TCR）为作用靶点，CD4+CD8+T细胞高表达miR-181a的方式负向调控T细胞发育。硒通过多种生物学效应调节机体免疫功能。当硒缺乏时雏鸡血清中免疫因子含量明显降低，表现出相应的临床病理学变化[51]；且THP-1细胞上TLR被LPS刺激后，通过Myd88途径上调炎症介质的表达，伴随miR-146a表达上调。由此可见，miRNA在硒蛋白参与的机体免疫发挥重要作用。

4 结语

miRNA参与免疫细胞发育分化，在B细胞和辅助性T细胞分化成熟方面起重要作用，影响免疫细胞功能，参与调控体液免疫。miRNA也是参与自身免疫性疾病及其他炎症性疾病重要介质。硒在免疫系统具有重要作用，适量的硒能增强机体细胞免疫功能，促进淋巴细胞增殖与分化。从miRNA调控角度探讨硒免疫调控机制，将进一步深化硒的生物学作用机制。

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Advances on effect of microRNA on regulation of selenium in immune system

LI Shu,YANG Zijiang(School of Veterinary and Medicines,Northeast Agricultural University,Harbin 150030,China)

MicroRNA(miRNA)with a non-coding small RNA,is single-stranded and usually contains 18-25 bases,which participates in the post transcriptional gene regulation.It has many functions on varieties of important regulations in cells.Present studies have shown that miRNA plays a very important role in immune system in animals.This review starts from the biosynthesis and biological function of miRNA,focusing on development of T cells and B cells.Also,this overview outlines miRNA's regulations on disease of immune system,and points out the functions of miRNA in the selenium deficiency immunosuppression.

microRNA;immune;selenium;cell differentiation

S852.21

A

1005-9369（2014）03-0122-07

时间2014-3-21 9:08:00 [URL]http://www.cnki.net/kcms/detail/23.1391.S.20140321.0908.003.html

李术,杨子江.microRNA在硒对免疫调控中作用的研究进展[J].东北农业大学学报,2014,45(3):122-128.

Li Shu,Yang Zijiang.Advances on effect of microRNA on regulation of selenium in immune system[J].Journal of Northeast Agricultural University,2014,45(3):122-128.(in Chinese with English abstract)

2014-01-02

国家自然科学基金重大国际（地区）合作研究项目（非组织间协议项目）（31320103920）

李术（1970-），女，教授，博士，研究方向为动物生理学与环境毒理学。E-mail:lishu@neau.edu.cn