射频消融对比经皮无水乙醇注射治疗早期肝癌的Meta分析

李林静，叶佳，刘玮玮，吴茜，李光迪

（兰州大学第二医院检验科，兰州730000）

射频消融对比经皮无水乙醇注射治疗早期肝癌的Meta分析

李林静，叶佳，刘玮玮，吴茜，李光迪

（兰州大学第二医院检验科，兰州730000）

目的探讨射频消融对比经皮无水乙醇注射治疗早期肝癌的效果和安全性。方法检索Cochrane library（截止至2014年第7期）、PubMed、Web of Science、CNKI、VIP、万方数据库（截止至2014年7月）。采用Cochrane协作网推荐的Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）进行质量评价。采用RevMan 5.2软件进行统计学分析。结果共纳入7个随机对照试验，包括1 084例患者，其中射频消融组545例，无水乙醇注射组539例。Meta分析结果提示：与经皮无水乙醇注射治疗早期肝癌相比，射频消融在总生存率（RR：1.14，95%CI：1.06～1.22，P=0.0003）、总复发率（RR：0.84，95%CI：0.71～0.99，P= 0.03）显示出更多的优势，且不增加主要并发症的发生率（RR：1.33，95%CI：0.73～2.42，P=0.35）。结论在早期肝癌的治疗中，与经皮无水乙醇注射相比，射频消融显示出更多的优势。

射频消融；无水乙醇注射；早期肝癌；Meta分析

肝癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，发病率位居恶性肿瘤的第5位，每年大约有700 000患者被诊断为肝癌，而5年生存率不足10%［1，2］。肝癌的病因主要与HBV和HCV感染及乙醇引起的肝硬化有关［2］。大多数肝癌患者在确诊时已经到晚期，同时伴有肝硬化。亚洲东部以及非洲中部是肝癌的高发区。在肝癌的高发地区，约有30%的患者在确诊时为肝癌早期，手术切除、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、肝脏移植是目前治疗早期肝癌的有效手段［3～5］。

RFA利用电极产生的热量导致局部细胞坏死，从而达到治疗肝癌的效果。在早期肝癌的治疗中，RFA效果确切，临床上已经广泛应用［6，7］。研究发现，经皮无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）在小肝癌的治疗中也显示出较好的效果［8］。无水乙醇能够引起细胞及周围组织脱水坏死，破坏肿瘤组织，从而达到治疗的目的［5］。在小肝癌（直径≤3 cm）PEI治疗中，完全缓解率可以达到70%［8，9］。但关于RFA和PEI治疗肝癌的效果目前仍然存在争议［5，7，10］。因此，本研究利用循证医学的原理和方法，对RFA与PEI治疗早期肝癌的效果和安全性系统地进行评价，以期为临床肝癌治疗决策的制定和后期的相关临床研究提供依据。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象：纳入标准：（1）肝癌患者，经影像学或者病理学检查等确诊；（2）诊断为早期肝癌（单个病灶且直径≤5 cm，或1～3个病灶直径≤3 cm）；（3）Child-Pugh cirrhosis为A或B级；（4）距肝门部直径＞1 cm。排除标准：（1）有肝外转移或侵犯静脉；（2）Child-Pugh cirrhosis为C级；（3）之前进行过肝癌的相关治疗。

1.1.3 干预措施：RFA或PEI。

1.1.4 观察指标：（1）主要指标：总有效率（overall survival）。（2）次要指标：1年生存率（1 year survival rate），2年生存率（2 year survival rate），复发率（recurrence rate），无瘤生存率（cancer-free survival rate），主要并发症（major complications）（主要包括：一过性黄疸，血胸，肿瘤细胞播种，胃穿孔，血胸，死亡等）。

1.2 检索策略

检索数据库包括：Cochrane library（截止至2014年第7期）、PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）、重庆维普（VIP）、万方数据库，检索时间截止至2014年7月。英文检索词包括：radiofrequency ablation，RFA，percutaneous ethanol injection，PEI，hepatocellular carcinoma，liver cancer。中文检索词包括：射频消融，经皮无水乙醇注射，肝癌。采用自由词和主题词相结合的方式进行检索。

1.3 文献筛选及资料提取

2位研究员独立进行文献的筛选和资料的提取，并进行交叉核对。按照预先制定好的资料提取表格，提取以下内容：作者、发表日期、干预方案，有效率和不良事件的发生率等。若文献筛选及提取资料遇到分歧，查阅原始文献核对解决。

1.4 质量评价

采用Cochrane协作网推荐的Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）进行质量评价，包括随机方法、分配隐藏方法、盲法（受试者、实施人员、结果分析）、不完整数据报告、选择性报告研究结果和其它偏倚［11］。

1.5 资料统计

采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.2软件［12］进行统计学分析。连续性变量采用MD作为统计效应量，计数资料采用RR作为统计效应量，计算95%可信区间。当研究合并时异质性检验P＞0.1，I2＜50%时，提示异质性较小，采用固定效应模型。当纳入研究合并时异质性检验P＜0.1，I2＞50%时，提示异质性较大，采用随机效应模型。当异质性较大时，分析可能原因，并根据导致异质性的因素进行亚组分析。

1.6 报告方法

本研究按照国际上推荐的MOOSE（meta-analysis of observational studies in epidemiology）条目［13］进行报告。

2 结果

2.1 检索结果

共检索到831条相关文献，其中PubMed 288条，Cochrane library 27条，Web of Science 427条，CNKI 20条，VIP 58条，万方11条。去除重复文献，阅读题目和摘要，初步纳入9篇文献，阅读全文，最终纳入7个研究［14～20］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of articles identification

2.2 基线资料

纳入的7个研究［14～20］中，试验实施时间为2000年至2010年，实施地点3个研究［14，18，20］在欧洲，4个研究［15～17，19］在亚洲。7个研究共包括1 084例患者，其中RFA组545例，PEI组539例。纳入研究的详细资料见表1。

2.3 纳入研究质量评价

表1 纳入研究的基线资料Tab.1 Baseline of included studies

纳入的7个研究［14～20］中，6个研究［14～18，20］使用了正确的随机方法和分配隐藏方法，5个研究［14～18］使用了单盲，1个研究［20］运用了双盲。纳入研究质量评价的结果见表2。

表2 纳入研究质量评价Tab.2 Quality assessment of included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总生存率：7个研究［14～20］报道了RFA或PEI治疗早期肝癌的总生存率。异质性检验P=0.37，I2= 8%，故采用固定效应模型。Meta分析结果：RR：1.14，95%CI：1.06～1.22。见图2。

2.4.2 1年生存率：7个研究［14～20］报道了RFA或PEI治疗小肝癌的1年生存率。异质性检验P=0.38，I2= 6%，故采用固定效应模型。Meta分析结果：RR：1.05，95%CI：1.01～1.09。见图3。

图3 1年生存率的Meta分析Fig.3 Meta analysis of 1⁃year survival rate

2.4.3 2年生存率：7个研究［14～20］报道了RFA或PEI治疗小肝癌的2年生存率。异质性检验P=0.11，I2= 42%，故采用固定效应模型。Meta分析结果：RR：1.16，95%CI：1.09～1.24。见图4。

图4 2年生存率的Meta分析Fig.4 Meta analysis of 2⁃year survival rate

2.4.4 复发率：2个研究［15，16］报道了总复发率，Meta分析结果：RR：0.84，95%CI：0.71～0.99；3个研究［14，17，20］报道了1年局部复发率，Meta分析结果：RR：0.48，95%CI：0.25～0.91；1个研究［18］报道了远处复发，Meta分析结果：RR：0.90，95%CI：0.64～1.27。见图5。

2.4.5 无瘤生存率：3个研究［14，15，17］报道了1年无瘤生存率，Meta分析结果：RR：1.10，95%CI：0.96～1.27；3个研究［14，15，17］报道了2年无瘤生存率，Meta分析结果：RR：1.34，95%CI：1.04～1.71；2个研究［15，17］报道了3年无瘤生存率，Meta分析结果：RR：1.56，95%CI：0.91～2.65。见图6。

2.4.6 主要并发症：6个研究报道了主要并发症，异质性检验P=0.44，I2=0%，故采用固定效应模型。Meta分析结果：RR：1.33，95%CI：0.73～2.42。见图7。

3 讨论

近年来，肝癌的早期诊断和治疗有了快速的发展，但是肝癌的生存率并没有明显的提高［5］。肝癌目前主要的治疗方法有手术切除、RFA及肝脏移植等，而手术方式的选择取决于肿瘤的大小和肝脏功能等。在我国，根据肿瘤的大小将肝癌分为微小肝癌（直径≤2 cm），小肝癌（＞2 cm～≤5 cm），大肝癌（＞5 cm～≤10 cm），巨大肝癌（＞10 cm）［21］。在国际上，米兰标准（Milan criteria）［22］将“单个肿瘤直径≤5 cm，或多发肿瘤＜3个且最大的肿瘤直径≤3 cm，无大血管浸润，无淋巴和肝外转移”定义为早期肝癌，符合这个标准的的早期肝癌肝移植治疗效果肯定。米兰标准定义的早期肝癌与我国目前通用的小肝癌（包括微小肝癌）较为相似，这一部分肝癌患者如果能够采用恰当的治疗措施，都可以取得较好的疗效。因此，本研究纳入早期肝癌患者，探讨RFA和PEI治疗的效果。

图5 RFA vs.PEI治疗早期肝癌复发率的Meta分析Fig.5 Meta analysis of recurrence rate

图6 无瘤生存率的Meta分析Fig.6 Meta analysis of cancer⁃free survival rate

本研究严格按照Cochrane协作网推荐的系统评价的制作方法，最终纳入7个RCT，纳入研究基线资料具有可比性，质量整体较高。Meta分析结果显示：与PEI相比，RFA在总生存率、1年生存率、2年生存率、总复发率、1年局部复发率、2年无瘤生存率方面均显示出更多的优势。在1年、3年无瘤生存率和主要的并发症方面，RFA与PEI疗效并无统计学差异。周泉波等［23］于2006年对4个RFA对比PEI治疗小肝癌的RCT进行了系统评价，发现RFA总体优于PEI，且RFA和PEI的并发症较少，临床应用价值较大。Weis等［10］的研究也证实，RFA治疗肝癌在生存率方面显示出更多的优势。

图7 主要并发症的Meta分析Fig.7 Meta analysis of major complications

本研究严格按照Cochrane系统评价的方法进行文献的筛选和纳入，纳入文献质量较高，文献合并过程中异质性整体较小，但是仍然有不足之处：（1）仅对RFA对比PEI治疗早期肝癌的效果进行了探讨，为了进一步推广RFA在肝癌中的应用，RFA与其他治疗措施如肝脏切除、经皮乙酸注射等的效果有待更进一步的研究。同时，对于不同分期的肝癌，应经可能的分层分析。（2）纳入研究少，患者数量少。这取决于纳入本研究的原始研究，同时也提示在后续的原始研究中，应尽量的规范研究方法，提高原始研究质量。严格按照研究实施计划，完整地报告研究结果，尤其是不良事件的报告。（3）本研究并没有采取漏斗图分析发表偏倚。有研究发现，当纳入研究少于10个时，RevMan软件中的漏斗图并不能很好的评估发表偏倚。因此在后续的更新的相关研究中，应该对发表偏倚进行分析。

综上所述，RFA在治疗早期肝癌中优于PEI，对临床应用有一定的指导意义。后续的研究应尽可能探讨RFA与其他方案在治疗肝癌中的效果。同时，后续研究应规范研究实施和报告方法，提高研究质量。

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（编辑 王又冬）

Meta Analysis Between Radiofrequency Ablation and Percutaneous EthanolInjection for Early Hepatocellular Carcinomas Treatment

LILin-jing，YE Jia，LIUWei-wei，WUQian，LIGuang-di
（Testing Center，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730000，China）

ObjectiveTo evaluate the effectiveness and safety of radiofrequency ablation vs.percutaneous ethanol injection for treatment of early hepatocellular carcinomas（HCC）.MethodsCochrane library（Issue 7，2014），PubMed，Web of Science，CNKI，VIP and Wanfang database were searched for relevant items（up to Jul.2014）.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）was used for quality assessment.Data statistical analysis was carried out using RevMan 5.2.ResultsSeven randomized clinical trials meeting the inclusion criteria，including 1 084 participants（radiofrequency ablation arm 545，percutaneous ethanol injection arm 539）.Result of Meta analysis indicated radiofrequency ablation shows more superiority in overallsurvival［RR，95%CI：1.14（1.06-1.22），P=0.0003］，overallrecurrence［RR，95%CI：0.84（0.71-0.99），P=0.03］，and do notincrease majorcomplication［RR，95%CI：1.33（0.73-2.42），P=0.35］.ConclusionCompared to percutaneous ethanolinjection，radiofrequency ablation showed more advantages in treatmentofearly hepatocellutorcacinomas.

radiofrequency ablation；percutaneous ethanol injection；early hepatocellular carcinomas；Meta analysis

R735.7

A

0258-4646（2014）11-1008-07

甘肃省青年科技基金计划项目（1308RJYA055）；兰州大学中央高校基本科研业务费专项资金（lzujbky-2013-142）

李林静（1980-），女，主管检验师，博士.

李光迪，E-mail：13919801655@163.com

2014-08-29

网络出版时间：