抗肿瘤药硼替佐米的合成

陈 波，黄 渝

（1.重庆泰濠制药有限公司，重庆400039；2.西南药业股份有限公司，重庆400038）

硼替佐米（Ⅰ），英文名bortezomib，化学名［（1R）－3－甲基－1－［［（2S）－1－氧－3－苯基－2－［（吡嗪羧基）氨基］丙基］氨基］丁基］硼酸，是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤，2003年5月美国FDA批准上市。

鉴于硼替佐米的原有合成路线耗时长、效率低、产品纯度不高，作者参考有关类似物制备方法［1］，提出了新的硼替佐米合成路线：（aR，3aS，4S，6S，7aR）－六氢－3a，8，8－三甲基－alpha－（2－甲基丙基）－4，6－甲桥－1，3，2－苯并二氧硼烷－2－甲胺－2，2，2－三氟乙酸盐（Ⅱ）与2（S）－N－BOC－氨基－3－苯基丙酸（Ⅲ）反应得到氨基酸缩合物（Ⅳ），Ⅳ在酸性条件下脱BOC基团得到脱保护物（Ⅴ），Ⅴ与吡嗪－2－羧酸（Ⅵ）缩合得到吡嗪羧酸缩合物（Ⅶ），Ⅶ用异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到硼替佐米（Ⅰ）。具体合成路线如图1所示。

1 实验

1.1 主要试剂

图1 硼替佐米合成路线Fig.1 The synthetic route of bortezomib

（aR，3aS，4S，6S，7aR）－六氢－3a，8，8－三甲基－alpha－（2－甲基丙基）－4，6－甲桥－1，3，2－苯并二氧硼烷－2－甲胺－2，2，2－三氟乙酸盐，台州沃德凯化工原料有限公司；2（S）－N－BOC－氨基－3－苯基丙酸，常州吉恩化工有限公司；吡嗪－2－羧酸，上海书亚医药科技有限公司。

1.2 方法

1.2.1 氨基酸缩合物（Ⅳ）的合成

将化合物Ⅱ6g（15.8mmol）、化合物Ⅲ4.5g（17 mmol）和TBTU溶于二氯甲烷中，降温至0℃，滴加N，N－二异丙基乙胺8mL，室温反应2h，反应结束后分别用纯化水、乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液进行萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，将滤液减压浓缩至干，得氨基酸缩合物Ⅳ7.8g，纯度88.8%。

1.2.2 脱保护物（Ⅴ）的合成

将化合物Ⅳ7g（13.7mmol）溶于氯化氢－乙酸乙酯溶液中，室温反应2h，反应结束后将反应液浓缩蒸干。在蒸干品中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，将滤液减压浓缩至干，得脱保护物Ⅴ3.9g，纯度97.1%。

1.2.3 吡嗪羧酸缩合物（Ⅶ）的合成

将化合物Ⅴ7g（17mmol）溶于二氯甲烷中，加入化合物Ⅵ2.6g（21mmol）和TBTU，降温至0℃，滴加N，N－二异丙基乙胺10mL，反应2h，反应结束后分别用纯化水、乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液进行萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，将滤液减压浓缩至干，得粗品5.6g，粗品经乙酸乙酯和正己烷结晶、干燥，得吡嗪羧酸缩合物Ⅶ4.8g，纯度90.1%。

1.2.4 硼替佐米（Ⅰ）的合成

将化合物Ⅶ4.5g（8.7mmol）和异丁基硼酸溶于正己烷和甲醇的混合溶液中，降温至10℃，滴加1.5 mol·L－1的盐酸溶液，室温搅拌反应2h，反应结束后分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和乙酸乙酯进行萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，将滤液减压浓缩至干，得硼替佐米粗品2.6g，纯度97.7%；将粗品用乙酸乙酯和甲苯结晶、干燥，得白色粉末硼替佐米12.5g，纯度99.5%，总收率（基于化合物Ⅱ）约31%。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物表征

1HNMR（600MHz，CDCl3），δ：9.22（s，1H），8.66（s，1H），8.42（s，1H），8.33（s，1H），7.18～7.24（m，5H），7.04（s，1H），4.94～4.98（m，1H），3.14～3.21（m，2H），2.14（s，1H），1.41（d，J＝6.4Hz，1H），1.25（d，J＝6.4Hz，1H），0.78（s，6H）。

2.2 讨论

专利WO2005097809［1］报道的硼替佐米合成路线见图2。

图2 专利WO2005097809报道的硼替佐米合成路线Fig.2 The synthetic route of bortezomib reported by patent WO2005097809

该路线中，第2步无水氯化锌催化的氯甲基插入反应需在－78℃进行，第3步反应也需在－78℃无氧无水条件下进行，合成条件苛刻，收率偏低，而且共有6步反应步骤，反应路线长，不利于工业化生产。

本研究提出的合成工艺与专利WO2005097809的合成路线相比，反应步骤从6步减少到4步，大幅缩短了反应周期，反应条件更温和，温度要求最低为0℃，更易于工业化生产。

3 结论

合成了高选择性蛋白酶体抑制剂抗肿瘤药物硼替佐米，合成路线为：（aR，3aS，4S，6S，7aR）－六氢－3a，8，8－三甲基－alpha－（2－甲基丙基）－4，6－甲桥－1，3，2－苯并二氧硼烷－2－甲胺－2，2，2－三氟乙酸盐（Ⅱ）与2（S）－NBOC－氨基－3－苯基丙酸（Ⅲ）反应得到氨基酸缩合物（Ⅳ），Ⅳ在酸性条件下脱BOC基团得到脱保护物（Ⅴ），Ⅴ与吡嗪－2－羧酸（Ⅵ）缩合得到吡嗪羧酸缩合物（Ⅶ），Ⅶ用异丁基硼酸脱去蒎烷基团得目标化合物硼替佐米（Ⅰ），总收率（基于化合物Ⅱ）约31%，纯度99.5%。该合成方法原料价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度较高，易于工业化应用。

［1］ PICKERSGILL I F，BISHOP J，KOELLNER C，et al.Synthesis of boronic ester and acid compounds：WO，2005097809［P］.2005－10－20.